BG BAU Berufsgenossenschaft der Bauwirtschaft

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8 Mindestkriterien für eine Risikoquantifizierung

8.1 Einstufung der zu bewertenden Substanz

(1) In der Regel sind quantitative Abschätzungen der Expositions-Risiko-Beziehung für Kanzerogene vorzunehmen, die in die Kategorien 1A oder 1B für Kanzerogenität gemäß CLP-Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 eingestuft sind.

Ob auch krebserzeugende Substanzen ohne formale Einstufung (EU) nach ERB-Kriterien bewertet werden, wird im Einzelfall entschieden. Diese Überlegung ist z. B. für von IARC oder U.S.EPA oder nationalen Gremien eingestufte oder zur Einstufung empfohlene Stoffe relevant. Die Frage einer Überprüfung der Einstufungen ist nicht Gegenstand dieses Leitfadens. Für einen Stoff ohne Legaleinstufung (EU) kann eine ERB jedoch nur dann ausschlaggebend für die regulatorische Handhabung sein, wenn er zugleich als eindeutiges Kanzerogen in der TRGS 905 einstuft ist. Anderenfalls dient die ERB-Betrachtung nur Vergleichszwecken, um das Krebsrisiko gegenüber nichtkanzerogenen Wirkungen einordnen zu können.

(2) Zusätzlich sind nach einer Einzelfallabwägung auch Substanzen bewertbar, die in die Kanzerogenitätskategorie 2 (Verordnung (EG) Nr. 1272/2008) eingestuft sind. Dies gilt insbesondere, wenn diese Einstufung nicht durch die (limitierte) Qualität der Studie oder deren (unzureichende) Berichterstattung und nicht durch die fragliche Humanrelevanz begründet wurde, sondern mechanistische Unsicherheiten im Vordergrund standen (z. B. möglicher Schwellenmechanismus, fragliche Gentoxizität bei sonst eindeutiger Befundlage zum kanzerogenen Geschehen).

Für einen Krebsverdachtsstoff (Kategorie 2 nach CLP-Verordnung) kann eine ERB jedoch nur dann ausschlaggebend für die regulatorische Handhabung sein, wenn er zugleich als eindeutiges Kanzerogen in der TRGS 905 einstuft ist. Anderenfalls dient die ERB-Betrachtung nur Vergleichszwecken, um das mögliche Krebsrisiko gegenüber nichtkanzerogenen Wirkungen einordnen zu können.

Ob auch "krebsverdächtige" Substanzen ohne formale Einstufung (EU) zu Vergleichszwecken nach ERB-Kriterien bewertet werden, wird durch Einzelfallentscheidung festgelegt. Die Frage einer Überprüfung der Einstufungen ist nicht Gegenstand dieses Leitfadens.

(3) Kanzerogene, die nach dem nationalen Bewertungsvorschlag der MAK-Kommission in Kategorie 4 oder 5 eingestuft wurden (DFG, 2012), sind in der Regel einer quantitativen Risikoabschätzung zugänglich.

Eine ERB kann jedoch auch hier nur dann ausschlaggebend für die regulatorische Handhabung sein, wenn der Stoff zugleich als eindeutiges Kanzerogen in der TRGS 905 einstuft ist.

8.2 Information zur Kanzerogenität bei inhalativer Exposition

Tumorigenitätsdaten zum Inhalationspfad sind für eine Ableitung einer Expositions-Risiko-Beziehung am Arbeitsplatz erforderlich; dazu zählen auch Daten, die über Pfad-zu-Pfad-Extrapolationen abschätzbar sind (vgl. Abschnitt 4.4). Liegen Krebsinzidenzen z. B. nur nach oraler, dermaler oder parenteraler Applikation vor, ohne dass eine qualifizierte Pfad-zu-Pfad-Extrapolation möglich wäre, kann keine entsprechende Quantifizierung vorgenommen werden.

8.3 Tumorlokalisationen ohne oder mit eingeschränkter quantitativer Übertragbarkeit

Soweit bestimmte Tumorlokalisationen bei bestimmten Tierspezies auftreten (ggf. auch geschlechtsgebunden oder in Verbindung mit anderen Stoffeigenschaften) gelten diese Befunde als nicht oder nicht quantitativ übertragbar. Die entsprechenden Einschränkungen sind bei der Prüfung der Mindestkriterien zu beachten (vgl. Abschnitt 3.1(6)).

Folgende Tumorformen bei Nagetieren sind Beispiele für eine (häufig oder manchmal) fehlende oder eingeschränkte quantitative Übertragbarkeit auf den Menschen:

  • Nierentumoren nach α-2u-Globulin-induzierter Nephropathie der männlichen Ratte
    Nierentumoren nach α-2u-Globulin-induzierter Nephropathie der männlichen Ratte sind ein spezies- und geschlechtsspezifisches Phänomen und können durch eine Vielfalt nicht-gentoxischer, jedoch an dieses Protein bindende Chemikalien ausgelöst werden.

    Dieser Effekt hat keine Relevanz für den Menschen (Capen et al., 1999).
  • Lebertumoren nach PPARα-Stimulation ("Peroxisomenproliferation")
    Diese Tumoren sind in hohem Maße nagerspezifisch. Durch Stimulation des Peroxisomenproliferator-aktivierenden Rezeptors a (PPARα) – überwiegend in den Leber-Peroxisomen lokalisiert – wird bei manchen Tierarten, insbesondere Ratte und Maus ein komplexes Enzymmuster induziert, welches als ein zweiter Pfad für Fettsäurekatabolismus wirkt. Die Folgen sind u. a. oxidativer Stress, starke Vermehrung der Peroxisomen, Organhyperplasie, gesteigerte, z. T. auch anhaltende Zellproliferation. Auch Lebertumoren können sich entwickeln. Die menschliche Leber bildet diesen Rezeptor nur in geringem Maße. Viele Tierarten, darunter auch Rezeptor-defiziente transgene Mäuse, zeigen nicht das Phänomen der Peroxisomenproliferation. Eine Relevanz für den Menschen ist in den meisten Fällen nicht gegeben (IARC, 2000)
  • Leukämien der Fischer-Ratte
    Mononukleäre (large granular lymphocyte; LGL) Leukämien sind sehr häufig in Fischer-Ratten. Ihre Entwicklungen beginnen in der Milz und zeigen stark schwankende Inzidenzen (ca. 15-25 %, in kleineren Kollektiven von 50 Tieren auch bis 50 %). In ihre Bewertung sind die historischen Kontrolldaten mit einzubeziehen. Das alleinige Auftreten dieses Tumors reicht in der Regel nicht aus, um eine Testsubstanz als krebserzeugend zu bewerten. Bei einer gentoxischen Substanz kann allerdings eine Humanrelevanz nicht grundsätzlich ausgeschlossen werden. In diesen Fällen wäre zu prüfen, ob Mononukleäre Leukämien die einzige vermehrte Tumorform war, mit der eine quantitative Risikoabschätzung durchgeführt werden kann.
  • Phäochromocytome der Fischer-Ratte
    Phäochromocytome sind benigne oder maligne Tumoren, die meist aus den chromaffinen Zellen des Nierenmarks entstehen, aber auch ektopisch vorkommen können (Paraganglien, entwicklungsgeschichtlich verstreute Epithelkeime?). Im Menschen, in dem diese Tumoren selten sind, kommt es leicht zur Freisetzung von Katecholaminen und damit zu Blutdruckkrisen und anderen metabolischen und kardiovaskulären Ereignissen. In der Ratte sind diese Tumoren, sowohl spontan als auch expositionsbedingt, relativ häufig. Bei einer quantitativen Risikoabschätzung sind mittlere historische Raten und Schwankungsbreiten einzubeziehen, auch ist diagnostisch abzugrenzen von (häufig altersbedingten) Hyperplasien. Männliche Ratten sind offenbar gegenüber diesem Tumor eher disponiert als weibliche Ratten. Nach einer Analyse von Greim et al. (2009) wirken metabolische Alterationen wie Hypoxie, Störungen der Sauerstoff-Utilisation, der Ca-Homöostase oder der hypothalamischen endokrinen Regulation auslösend oder verstärkend. Diese Zustände können im Tierexperiment durch die Testsubstanz bedingt sein, in den meisten Fällen sind es aber Hochdosisphänomene mit eingeschränkter Relevanz für Arbeitsplatzexpositionen. Dies gilt besonders bei nicht-gentoxischem Wirkmechanismus und ausschließlicher Betroffenheit des männlichen Geschlechtes.
  • Schilddrüsentumoren bei der Ratte
    Stoffe, welchen den Glucuronidierungspfad (Phase-II-Enzyme) in der Leber induzieren, können auch zu einer rascheren Elimination von Schilddrüsenhormonen aus dem Blut führen und in der Folge über den zentralen Regelkreis zu einer Stimulation des Schilddrüsengewebes (Goldstein und Taurog, 1968; Hill et al., 1989; McClain, 1989). Leberhypertrophie oder andere Anzeichen einer generellen Enzyminduktion sind dabei nicht immer zu beobachten. Dies zeigt das Beispiel tert-Butanol (NTP, 1995), welches bei Mäusen beiderlei Geschlechts zu Schilddrüsenhyperplasien führte und bei den weiblichen Tieren vermehrt zu Adenomen der Schilddrüse. Beim Kaninchen wurde eine partielle Glucuronidierung dieses Stoffes nachgewiesen (Kamil et al., 1953).

    Beim Menschen wird in der Regel der Glucuronidierungspfad weniger in Anspruch genommen als bei der Ratte. Außerdem sind beim Menschen Triiodthyronin (T3) und Thyroxin (Tetraiodthyronin; T4) im Plasma hochaffin an ein Transport-Protein gebunden und haben wesentlich längere Halbwertzeiten als bei der Ratte (Döhler et al., 1979; Larsen, 1982; Oppenheimer, 1979). Somit fällt für den T3/T4-Stoffwechsel des Menschen ein erhöhtes Angebot glucuronidierender Enzyme weniger ins Gewicht. Das Serum-TSH ist ferner bei der männlichen Ratte wesentlich höher konzentriert als bei der weiblichen Ratte und um ein Vielfaches höher als beim Menschen, der im Übrigen auch nicht den Geschlechtsunterschied in den TSH-Spiegeln aufweist (Chen, 1984). Die männliche Ratte ist typischerweise für benigne und maligne Schilddrüsentumoren disponiert, während beim Menschen auch bei hoher TSH-Stimulation Schilddrüsenkarzinome nicht beobachtet werden (Refetoff et al., 1993). Aus all diesen Daten wird gefolgert, dass in der Ratte nicht-gentoxisch und über diesen Mechanismus induzierte Schilddrüsenkarzinome für den Menschen von eingeschränkte Relevanz sind (Capen et al., 1999).
  • Leydigzelltumoren
    Leydigzelltumoren sind bei Nagern sehr viel häufiger als beim Menschen. Das Adenom aus den Zellen des Interstitiums ist der häufigste Tumor bei der Ratte überhaupt; die Spontaninzidenz bei Fischer Ratten kann bis nahezu 100 % gehen; bei Long Evans Ratten ca. 1 - 2 % (McConnell et al., 1992). Die Relevanz dieser Tumoren für den Menschen ist gering, insbesondere, wenn ein Stoff nicht gentoxisch ist (Cook et al., 1999).
  • Lebertumoren der B6C3F1-Maus
    Diese Tumoren haben eine hohe Hintergrundrate. Nach Maronpot (1999) treten Leberadenome bei ca. 30 % der ♂ Tiere und bei 15 % der ♀ Tiere auf; hepatozelluläre Karzinome bei 20 % der ♂ und bei 10 % der ♀ Tiere. Insbesondere wenn eine Substanz nicht gentoxisch ist und diese Tumorart als einzige vermehrt auftritt, bestehen Zweifel, ob die Kriterien erfüllt sind, um die Substanz als krebserzeugend für den Menschen zu bewerten (Gamer et al., 2002). Auch die absolute Höhe der Dosis und der Zufuhrmodus (Schlundsonde?) sind in die Überlegung der Relevanz der Lebertumoren der B6C3F1-Maus für den Menschen mit einzubeziehen.
  • Vormagentumoren
    Bei diesen Tumoren ist die Relevanz für den Menschen wegen der anderen anatomischen Verhältnisse u. U. stark eingeschränkt, insbesondere wenn es sich um nicht-gentoxische Substanzen handelt. Bei gentoxischen Substanzen ist ihre Eignung als Grundlage einer quantitativen Risikoerrechnung von Fall zu Fall zu entscheiden und hängt auch davon ab, ob noch andere Gewebe betroffen sind. Auch das lokale Reizpotential und der Zufuhrmodus (Fütterung vs. Sondierung) sind bei der Bewertung einzubeziehen. Bei Inhalationsstudien ist zu prüfen, ob die Substanz nach Kondensation auf dem Fell der Tiere bei der Fellpflege (Einzeltierhaltung oder Gruppenexposition in Kammern?) auch oral aufgenommen werden konnte.
  • Mesotheliome der Tunica albuginea bzw. Tunica vaginalis (männliche Ratten)
    Es handelt sich um Tumoren, die in seltenen Fällen auch beim Menschen vorkommen. Bei Ratten besteht zeitlebens eine offene Verbindung zwischen Hodensack und Bauchhöhle, so dass der von der Tunica albuginea und dem Peritonealmesothel überzogene Hoden durch den mit Peritonealmesothel ausgekleideten Leistenkanal in die Bauchhöhle hinein und wieder heraus migrieren kann. Bei manchen Rattenstämmen, besonders bei Fischer-Ratten (McConnell et al., 1992; Mitsumori und Elwell, 1988), treten hier relativ häufig Mesotheliome auf. Wenn eine Substanz gentoxisch ist, kann eine Humanrelevanz aber nicht grundsätzlich verneint werden, nur weil beim Menschen andere anatomische Verhältnisse herrschen.

    Beispiele:

    Ethylenoxid (EO) ist ein Mutagen und verteilt sich ziemlich gleichmäßig im Körper. EO hat zu Mesotheliomen der Tunica albuginea der männlichen Ratte geführt. Da aber zugleich (und mit ähnlicher Benchmarkdosis) auch andere Tumoren vermehrt auftraten, wurden diese zur Risikoquantifizierung herangezogen. Acrylamid (Trinkwasserstudie) ist ein weiteres Beispiel für diese Mesotheliome der Tunica albuginea (IARC, 1994).
  • Harder’sche Drüsen (Augenwinkel) und Zymbaldrüsen (Ohrtalgdrüse)
    Diese Drüsen kommen beim Menschen zwar nicht vor, eine expositionsbedingte Vermehrung von Tumoren in diesen Drüsen von Versuchstieren ist jedoch für eine quantitative Risikoabschätzung aufzugreifen, es sei denn, andere Tumoren sind besser geeignet.

    Beispiel:

    Dichlorbenzidin hat in zwei Untersuchungen zu Zymbaldrüsenkarzinomen geführt (Pliss, 1959; Stula et al., 1975). Auch andere Tumorarten wurden beobachtet, darunter Harnblasentumoren und Adenokarzinome der Mamma an männlichen Tieren. Die Inzidenz der Zymbaldrüsentumoren war jedoch am höchsten, so dass diese bei einer quantitativen Risikoabschätzung herangezogen werden könnten.

8.4 Fehlende Studien

Liegen keine tierexperimentellen Langzeitstudien und keine qualifizierten Humanstudien zu einer Substanz vor, ist in der Regel keine Quantifizierung des nominellen Krebsrisikos möglich. In Einzelfällen kann aufgrund von Analogiebetrachtungen und eingeschränkten substanzspezifischen Studien eine Quantifizierung gerechtfertigt sein. Dann gehören zu den für diese Abschätzung regelmäßig erforderlichen Studien auch Nachweise einer vergleichbaren Gentoxizität. Hierzu sind entsprechende Begründungen vorzulegen.

8.5 Qualität der tierexperimentellen Studie und der Berichterstattung

(1) Es wird in der Regel eine Veröffentlichung mit detaillierter Berichterstattung vorausgesetzt. Es sollten genannt sein: Spezies, Stamm und Geschlecht der exponierten Tiere und der Kontrolle, Anzahl der exponierten Tiere/Expositionsgruppe/Geschlecht inkl. Kontrolle, Dosierungen oder Luftkonzentration und analytische Nachweismethode für die Expositionsangabe, Gewicht der Tiere zu Beginn und am Ende der Exposition/Vergleich zwischen Expositionsgruppen und Kontrolle, Expositionsdauer und Nachbeobachtungsdauer, Tumorinzidenzen/Gruppe inkl. Kontrolle und ggf. historischen Kontrolldaten, Nachweismethode und Untersuchungsumfang zur Feststellung der Tumorinzidenzen, Mortalität während des Versuchs und bei Versuchsende, begleitende nichtbösartige Effekte (Kontrolle, Dosisgruppen) inkl. der expositionsbedingten und nichtexpositionsbedingten Effekte, Veränderung der Organgewichte (relativ und absolut), Besonderheiten in der Nahrungszusammensetzung und in der Nahrungsaufnahme, Identität der Substanz inkl. Angabe zur Reinheit oder Angaben zu Verunreinigungen und Additiven.

Es sollte die Körpergewichtsentwicklung nicht um 10 % oder mehr reduziert sein und die Lebenserwartung der Tiere sollte nicht durch andere Ursachen als Tumorbildung deutlich verringert sein, d. h. die maximal tolerierbare Dosis (MTD) sollte nicht überschritten sein.

Werden diese Qualitätskriterien in einer Studie oder in der Berichterstattung zu einer Studie nicht erfüllt, so ist in der Regel keine quantitative Abschätzung des Lebenszeitrisikos auf Basis der entsprechenden Einzelstudie möglich.

In Versuchsgruppen mit stark erhöhter Tumorhäufigkeit ist auch mit sonstiger Substanztoxizität zu rechnen. Diese stünde in der Regel einer Einbeziehung der Gruppe in die Analyse der Expositions-Risiko-Beziehung nicht entgegen.

Die hier beschriebenen Mindestkriterien betreffen Kriterien, die beim Tierexperiment mindestens für eine Risikoquantifizierung erfüllt sein sollten, betreffen jedoch nicht notwendigerweise Kriterien, die für eine Entscheidung bei der Einstufung erfüllt sein sollten.

(1) Sind für eine tierexperimentelle Studie die Mindestkriterien nach 8.5 (1) nicht erfüllt, so ist ersatzweise zu prüfen, ob durch Zusammenschau mehrerer Studien eine "weight of evidence"-Betrachtung möglich ist (vgl. Abschnitt 8.7).

8.6 Mindestkriterien zur Berücksichtigung von epidemiologischen Studien bei der Risikoableitung

Mindestkriterien im vorliegenden Zusammenhang betreffen Kriterien, die mindestens für eine Risikoquantifizierung erfüllt sein sollten, nicht jedoch notwendigerweise Kriterien, die für eine Entscheidung bei der Einstufung erfüllt sein sollten.

(1) Zentrale Anforderungen an epidemiologischen Studien ("Mindestkriterien") sind:

  • vor Studienbeginn formulierte Studienhypothese/Fragestellung,
  • der Fragestellung/dem nachzuweisenden Risiko angemessener Studienumfang (statistische Power),
  • adäquate diagnostische Qualität und Dokumentation oder – bei Zugriff auf Krebsregister – adäquate Qualität des Registers und soweit mögliche Charakterisierung von Tumorlokalisation und -typ (ICD),
  • Berücksichtigung von Störfaktoren (Confoundern),
  • Vermeidung von Selektionseffekten (Bias) und kritische Diskussion ihrer möglichen Auswirkungen auf die Studienergebnisse,
  • Informationen, die eine kritische Bewertung der Studienergebnisse erlauben, z. B. der Konsistenz von Dosis-Wirkungsbeziehungen oder der Robustheit der Ergebnisse (Sensitivitätsanalysen, z. B. durch Ausschluss bestimmter Subgruppen, stratifiziert nach Beschäftigungsdauer, Expositionsintensität etc.).

    Aufgrund der kollektiven Expositionszuschreibung sollten Korrelationsstudien für eine Bewertung a priori nicht berücksichtigt werden. Auch Fallstudien ohne Vergleichsgruppe sind für eine Risikoableitung ungeeignet. Querschnittsstudien sind aufgrund des fehlenden Zeitbezugs nur zur Bewertung akuter Effekte geeignet (Monitoring-Studien mit individueller Expositionseinstufung); ohne Bezug auf einen relevanten Endpunkt sind sie für die Bewertung eines Krebsrisikos nicht geeignet.
    Die Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie hat Leitlinien für Gute Epidemiologische Praxis (GEP) entwickelt, die einen Qualitätsstandard für die epidemiologische Forschung in Deutschland etablieren und helfen sollen, Unredlichkeit und wissenschaftliche Fälschung zu vermeiden und einen vertrauensvollen Umgang unter Wissenschaftlern zu gewährleisten (http://www.dgepi.de/infoboard/stellungnahmen.htm). Die genannten zentralen Anforderungen an epidemiologische Studien sind diesen Leitlinien entnommen.

(2) Die Expositionsabschätzung sollte Informationen für folgende Aspekte beinhalten:

  • Zu Methode und der Datenquellen der Expositionsabschätzung
  • Zu den vorab formulierten Bewertungsregeln für die Expositionsermittlung
  • Angaben zur kumulativen Exposition oder für ihre Berechnung, d. h. Angabe der Dauer und Intensität der Exposition
  • Angaben zur Berücksichtigung von Ko-Expositionen: Im Unterschied zum Experiment treten oft Mischexpositionen auf, die die Zuordnung des Erkrankungsrisikos zu einem speziellen Agens erschweren. Daher müssen in Frage kommende Ko-Expositionen in Betracht gezogen werden.
  • Berücksichtigung weiterer Expositionspfade, z. B. dermale Stoffaufnahme bei hautresorptiven Stoffen.

    Sofern diese Aspekte in einer Studie nicht hinreichend berücksichtigt sind, erfüllt sie nicht die erforderlichen Mindestkriterien für ihre Verwendung für die Risikoquantifizierung.
Literatur: Cordier und Stewart (2005); Ahrens und Stewart (2003); Kromhout (1994); Lavelle et al. (2012)

Humandaten, die den o. g. Anforderungen genügen, liegen nur für relativ wenige Substanzen vor. Deshalb sollte im Einzelfall geprüft werden, ob epidemiologische Studien schwächerer Qualität vorliegen, die zwar allein nicht ihre Verwendung für die Ableitung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen rechtfertigen, wohl aber bei Konsistenz mit anderen Daten – aus ebenfalls schwächeren Humanstudien oder aus Tierexperimenten – mit denen sich z. B. bei einer bestimmten Exposition Risiken in ähnlicher Größenordnung abschätzen lassen ("Weight of Evidence"-Betrachtung, vgl. Abschnitt 8.7).

Die Ermittlung und Bewertung von beruflichen Expositionen ("Exposure Assessment") erfolgt insbesondere in der Krebsepidemiologie oftmals retrospektiv. Dies birgt die Gefahr einer Fehlklassifikation der Exposition. Verschiedene Methoden zum "Exposure Assessment" wurden entwickelt, um eine möglichst valide Einschätzung der beruflichen Expositionen zu ermöglichen. Unabhängig von möglichen Kombinationen und weiteren Informationsquellen beruhen Expositionsermittlungen und -bewertungen im Rahmen arbeitsplatzepidemiologischer Studien auf Messdaten, Experteneinschätzungen, Expositionseinstufungen durch "Job-Exposure-Matrizen" (JEM) oder Selbstangaben der Studienteilnehmer und Teilnehmerinnen. Alle Methoden des "Exposure Assessments" weisen spezifische Stärken und Schwächen auf. Bei der Ableitung von Expositions-Risiko-Beziehungen können davon unabhängig grundsätzlich alle Methoden berücksichtigt werden, sofern sie die Einschätzung der kumulativen Exposition mit ausreichender Sicherheit erlauben.

Für weitere Details zu den besonderen Stärken und Schwächen der Studiendesigns siehe Ahrens et al. (2008).

8.7 "Weight-of-Evidence"-Betrachtung und deren Grenzen

(1) In manchen Fällen kann bei fehlender Mindestqualität einer Einzelstudie diese durch eine "weight of evidence"-Betrachtung von mehreren Humanstudien, mehreren Versuchstierstudien oder ihrer Kombination ersetzt werden (auch wenn jede für sich die Mindestqualitätskriterien nicht erfüllt). Dabei könnten ggfs. auch In-vitro-Daten und Analogiebetrachtungen sowie mechanistische Studien einbezogen werden, sofern diese quantitative Schlussfolgerungen ermöglichen. Eine solche "weight of evidence"-Betrachtung ist anzustreben und einem Verzicht auf eine ERB-Ableitung vorzuziehen, sofern die Einzelfallabwägung hinreichend begründet ist. Zentrales Kriterium dabei ist, ob sich ein POD ("point of departure") mit hinreichender Sicherheit quantifizieren lässt.

Sofern auf Basis eines "weight-of-evidence" eine Risikoquantifizierung erfolgt, ist zu erläutern:

  • In welchen Aspekten die "Mindestkritierien" bei den zentral berücksichtigten Studien nicht erfüllt sind;
  • welche Unsicherheiten mit der Verwendung der aggregierten Daten auftreten;
  • welche quantitative Spanne, sofern hinreichend eingrenzbar, sich aus den möglichen Risikoquantifizierungen (Spanne möglicher POD) ergeben;
  • welche stützenden, positiven Begründungen die "weight of evidence"Betrachtung quantitativ möglich machten;
  • was die Prinzipen der Zusammenführung der Daten zur Ausweisung eines POD (z. B. "geometrischer Mittelwert", "gewichteter Mittelwert über Experteneinschätzung", etc.) waren. Grundsätzlich soll die Aggregation der Daten einer Schätzung des "wahrscheinlichsten" Wertes entsprechen ("Maximum Likelihood"), nicht dem "reasonable worst case" oder "worst case".
Wenn ein POD bestimmt werden kann, so ist in der Regel auch eine Extrapolation z. B. zum Akzeptanzrisiko möglich. Der Fall, dass die Mindestkriterien oder eine "weight of evidence"-Betrachtung zwar für die Ausweisung eines Toleranzrisikos ausreichen, jedoch nicht für die Ausweisung eines Akzeptanzrisikos, ist ausgeschlossen: die (lineare oder nichtlineare) Extrapolation in den Risikobereich < 4:1.000 (i.e.: 4:10.000 bis 4:100.000) ist bei allen Substanzen mit hohen Unsicherheiten verbunden und wurde als – die rein wissenschaftlichen Möglichkeiten überschreitende – Konvention unabhängig von der stoffspezifischen Datenlage konsentiert. Weitergehend wurde das oft konservativere Verfahren der linearen Extrapolation für Kanzerogene festgelegt, für die keine Informationen zum Wirkmechanismus vorliegen oder derartige Informationen nicht quantifizierbar sind; also für Stoffe mit besonders schlechter Datenlage.

Es ist in der Regel davon auszugehen, dass im Extrapolationsbereich zwischen Toleranzkonzentration und Akzeptanzkonzentration keine (qualifizierten) Beobachtungsdaten vorliegen und somit regelmäßig Unsicherheit in der Extrapolation liegt. Mit dem o. g. Konventionscharakter betrifft die Frage der Mindestkriterien aber nur die Thematik eines quantitativen "point of departure" (POD) und, ob er ohne übermäßig spekulativen Charakter ermittelt werden kann.

Bei einer "weight of evidence"-Betrachtung ist zu berücksichtigen, dass bei vielen Stoffen die Anzahl der vorliegenden experimentellen Studien, epidemiologischen Daten und In-vitro-Daten sowie mechanistischer Erkenntnisse so gering ist, dass kein Zweifel über die Datenqualität aufkommt und somit (gestützt durch eine vordergründige Homogenität der wenigen Daten) die Mindestqualität als gegeben angesehen wird, obwohl bei zusätzlichen Analysen ebenfalls mit Diskrepanzen und konkretisierten Unsicherheiten zu rechnen wäre. Diesem Bias ist Rechnung zu tragen. Insofern sollten konkretisierte begrenzte Widersprüche oder Schwachpunkte einer Studie nicht dazu führen, dass eine ERB-Ableitung unterbleibt, während sie bei nicht konkretisierten Widersprüchen (üblicher Fall) erfolgt. Resultierenden Unsicherheiten sind jedoch zu dokumentieren.

Ergibt sich aus einer Datenanalyse und -abwägung, dass die Mindestkriterien nicht erfüllt sind und auch eine "weight of evidence"-Betrachtung keine ERB-Quantifizierung zulässt, so folgt daraus bei Stoffen der Kategorie 1A und 1B gemäß Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 zwingend, dass insbesondere kein Schwellenwert für die Kanzerogenität (oder auch AGW) ermittelt werden kann, da die Ermittlung eines Schwellenwerts eine Datenqualität noch oberhalb der Mindestkriterien erfordert. Eine "Knickfunktion" kann ggfs. im Rahmen einer "weight of evidence"-Betrachtung begründet werden.

(2) Eine weitergehende Abgrenzung zwischen "‘weight of evidence-‘Bewertung möglich" und "keine quantitative Bewertung möglich" ist am Einzelfall zu entscheiden und jeweils zu begründen. Als Kriterien für eine insgesamt ausreichende Qualität eines POD sind zu prüfen und zu bewerten:

  • Heterogenität der Befunde in den Einzelstudien (Ergebnisspanne, Größe der "Datenwolke"),
  • Risikohöhe im beobachteten Bereich (beim POD) im Vergleich zum Risiko 4:1.000,
  • Konsistenz von Tier- und Humanbefunden.

(3) Sind bei krebserzeugenden Substanzen weder für die Epidemiologie noch für die Tierversuche die Mindestkriterien erfüllt und kann auch keine "weight of evidence"-Betrachtung durchgeführt werden, ist keine ERB-Ableitung möglich (kein POD – keine ERB).

Es ist möglich, dass auch bei Kanz.-Kat.-1A-Stoffen (CLP-Verordnung) die Mindestkriterien nicht erfüllt sind, da diese die Risikoquantifizierung betreffen und nicht die Einstufung.

Die mangelhafte Datenlage, die es unmöglich macht, eine ERB abzuleiten, ist zu dokumentieren.

Es ist zu prüfen, ob auf Basis der nichtkanzerogenen Effekte die Ableitung eines AGW-analogen Wertes (oder eines AGW bei Krebsverdachtsstoffen) möglich ist. Ein solcher Wert ist im Rahmen der Berichterstattung (im Bezug zur nicht quantifizierbaren krebserzeugenden/möglicherweise krebserzeugenden Wirkung) einzuordnen.

(4) Reicht die Datenlage nicht für eine "weight of evidence"-Bewertung, ist nach Möglichkeit eine halbquantitative Aussage zum Krebsrisiko zu treffen.

Die mangelhafte Datenlage, die es nur ermöglicht, eine halbquantitative Risikoabschätzung vorzunehmen, ist zu dokumentieren und auf die relevante Unsicherheit der halbquantitativen Risikoabschätzung zu verweisen. Das Bewertungsergebnis kann jedoch auch lauten, dass keine (auch keine halbquantitative) Aussage zum Krebsrisiko möglich ist.

Es ist zu prüfen, ob auf Basis der nichtkanzerogenen Effekte die Ableitung eines AGW-analogen Wertes (oder eines AGW bei Krebsverdachtsstoffen) möglich ist. Ein solcher Wert ist im Rahmen der Berichterstattung (im Bezug zur nicht oder zur nur halb quantifizierbaren krebserzeugenden/ möglicherweise krebserzeugenden Wirkung) einzuordnen.

(5) Sind die Mindestkriterien für den Tierversuch zwar erfüllt, jedoch nicht für Humandaten, und ist aus den unzureichenden Humandaten eine höhere Empfindlichkeit des Menschen im Vergleich zum Versuchstier zu vermuten, ist keine ERB-Ableitung möglich.

Es gelten die unter (1) – (4) gelisteten Anmerkungen zu einer "weight of evidence"-Betrachtung und der erforderlichen Kommentierung sowie zur Bewertung der nichtkanzerogenen Effekte.

Als Beispiel wird die Substanz o-Toluidin angeführt, bei der keine ausreichenden Humandaten für eine Risikoquantifizierung vorliegen, jedoch Hinweise darauf bestehen, dass ein beträchtliches Krebsrisiko für den Menschen vorliegen könnte. Ergebnisse aus qualifizierten Tierexperimenten ergeben ein geringes Krebsrisiko, das jedoch die quantitativen Hinweise aus den Humandaten nicht gänzlich erklärt. Es ist somit keine ERB-Ableitung möglich.

(6) Sind die Mindestkriterien beim Tierversuch erfüllt, jedoch nicht bei den Humandaten, und ist aus den unzureichenden Humandaten keine höhere Empfindlichkeit des Menschen im Vergleich zum Versuchstier abzuleiten (sowie bei gänzlich fehlenden Humandaten), ist eine ERB-Ableitung möglich.

Dies gilt grundsätzlich für Kanzerogene der Kategorie 1A, 1B und der Kategorie 2 (CLP-Verordnung). Es handelt sich hier um eine häufig anzutreffende Datenlage. Eine regulatorisch maßgebliche Verwendung der ERB setzt bei Stoffen der Kategorie 2 (Verdachtsstoffe) jedoch voraus, dass eine Einstufung nach TRGS 905 erfolgt (vgl. Abschnitt 8.1 (1)).

Die Möglichkeit einer ERB-Ableitung schließt grundsätzlich bei ausreichender Datenqualität bei Kat.-1A,1B-Stoffen (CLP-Verordnung) die Abschätzung einer anzunehmenden Schwelle für kanzerogene Effekte mit der Folge der Ausweisung eines AGW (Basis Kanzerogenität) ein.

(7) Sind bei Kanzerogenen der Kategorie-2 (CLP-Verordnung) die Mindestkriterien für die Bewertung der kanzerogenen Wirkstärke erfüllt, ist ein auf Basis der nichtkanzerogenen Effekte abgeleiteter gesundheitsbasierter AGW (statt Toleranz- und Akzeptanzwert auf Basis krebserzeugender Wirkung) dann als unsicher einzuordnen, wenn bei einer Exposition in Höhe des vorgesehenen AGW das für ihn mit der ERB-Methode kalkulierte Krebsrisiko größer ist als ca. 4:10.000.

In diesem Fall ist anzunehmen, dass es sich zwar "nur" um einen Verdachtsstoff für kanzerogene Wirkung handelt, dass jedoch a) eine qualifizierte Aussage zum Krebsrisiko möglich ist, und b) dass dieses in Höhe des AGW noch relevant sein könnte, so dass eine isolierte Bewertung der nichtkanzerogenen Effekte angesichts des errechneten (möglichen) Krebsrisikos nicht zufriedenstellend ist. Der Vergleich zwischen den nach der ERB-Methode ermittelten Risiken bei der Toleranz- und Akzeptanzkonzentration und beim vorgesehenen AGW auf Basis nichtkanzerogener Effekte ist zu dokumentieren. Aufgrund der rechtlichen Situation ist die Bewertung der nichtkanzerogenen Wirkung maßgeblich.

Sofern eine Risikoabschätzung zu anderen krebserzeugenden oder krebsverdächtigen Substanzen erfolgt, die derzeit nicht nach CLP-Verordnung eingestuft sind (z. B. nur von U.S.EPA oder von IARC oder national außerhalb der TRGS 905 eingestufte Stoffe), ist die Situation ähnlich einzuschätzen.

(8) Sind für Kanzerogene der Kategorie 1A und 1B (CLP-Verordnung) die Mindestkriterien bei den Humandaten erfüllt, jedoch nicht bei den tierexperimentellen Daten, so ist eine ERB-Ableitung möglich.

Es ist eher zu erwarten, dass bei Stoffen, die nach Kategorie 1A eingestuft sind, die Mindestkriterien bei den Humandaten erfüllt sind, während dies bei Stoffen, die nach Kategorie 1B eingestuft sind, unwahrscheinlich ist. Diese Zuordnung ist jedoch nicht abgesichert, da die Einstufungskriterien nicht identisch zu den Kriterien bei der quantitativen Risikobewertung sind.

(9) Sind sowohl bei Tierexperiment wie bei den Humandaten die Mindestkriterien erfüllt, ist eine Ableitung einer ERB möglich. Widersprechen sich die Ableitungen quantitativ, so ist die Risikoquantifizierung nach dem Prinzip des "weight of evidence" vorzunehmen. Ist hier auch keine eindeutige Gewichtung möglich, wird die vorsichtigere Bewertung herangezogen.

In diesem Zusammenhang bedeutet eine "weight of evidence"-Betrachtung nicht notwendigerweise eine schlechte Datenlage und eine Mittelung von tierexperimentellen Daten und Humandaten, sondern kann auch die Auswahl der plausibleren Datenbasis (Humandaten, Tierdaten) beinhalten. Die Auswahl ist zu begründen.

 

 

 

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