BG BAU Berufsgenossenschaft der Bauwirtschaft

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6 Regulatorisch-toxikologische Relevanz

Die Festlegung von Zäsurpunkten (der Höhe des Toleranz- oder Akzeptanzrisikos) und der Maßnahmen bei deren Einhaltung oder Überschreitung sind Entscheidungen des Risikomanagements (vgl. Risikokonzept des AGS19 ). Diese sind in einem übergeordneten Zusammenhang (außerhalb dieses Leitfadens) zu treffen, müssen aber auch wissenschaftliche Erkenntnisse beachten. Die regulatorisch-toxikologischen Bezüge einzelner Elemente (i. W. bestehend aus dem vorliegenden Leitfaden und dem in der BekGS 901 dargestellten AGW-Konzept) des Gesamtkonzepts zueinander sowie einzelne relevante Punkte (z. B. endogene Belastungen, Expositionsspitzen) sind in diesem Abschnitt 6 dokumentiert.

6.1 Toleranz- und Akzeptanzkonzentrationen

(1) Auf Basis der Expositions-Risiko-Beziehung werden in der Regel den Zäsurpunkten Toleranzrisiko (nominelles Risiko von 4:1.000) und Akzeptanzrisiko (4:10.000 bis 2013 und 4:100.000 ab 2013, spätestens jedoch ab 2018) korrespondierende Toleranz- und Akzeptanzkonzentrationen zugerechnet. In Sonderfällen können Toleranz- und/oder Akzeptanzkonzentration andere Risikohöhen zugeordnet sein:

  • Sonderfall 1: Ein nach der Methodik der BekGS 901 abgeleiteter gesundheitsbasierter Grenzwert für einen nichtkanzerogenen Effekt eines krebserzeugenden Stoffes ("AGW-analoger Wert", vgl. 6.2 (1)) ist niedriger als die nach dem vorliegenden Leitfaden für den krebserzeugenden Effekt abgeleitete Toleranzkonzentration. In diesem Fall wird die Konzentration für den nichtkanzerogenen Effekt als Toleranzkonzentration ausgewiesen (vgl. Abschnitt 6.2).
  • Sonderfall 2: Handelt es sich um einen krebserzeugenden Stoff, der zugleich endogen gebildet wird, kann eine abweichende Akzeptanzkonzentration ermittelt werden, die mit einem anderen Risiko verbunden ist als das oben genannte Akzeptanzrisiko (vgl. Abschnitt 6.3).
  • Sonderfall 3: Sind die Mindestkriterien für die Krebsrisikoquantifizierung nicht erfüllt, können Punktschätzungen einen übermäßig spekulativen Charakter erhalten (vgl. Abschnitt 8.7).

6.2 Ableitung eines Vergleichswerts nach der Methodik der BekGS 901

(1) Neben einer Risikoquantifizierung nach ERB-Konzept für krebserzeugende Wirkung erfolgt für Kanzerogene zu Vergleichszwecken regelmäßig auch die Ermittlung eines Wertes zum Schutz vor nichtkanzerogenen Wirkungen. Dieser Vergleichswert wird im ERB-Begründungstext als "AGW-analoger Wert"20 bezeichnet, um auszudrücken, dass er für den kritischsten nicht krebserzeugenden toxikologischen Endpunkt nach der Methodik des entsprechenden AGW-Konzepts (AGS, 2010) für den o. g. Vergleichszweck ermittelt wurde. Handelt es sich um Partikel mit lokaler Wirkung auf den Atemtrakt, so wird das AGW-Konzept durch die Methodik zu "humanäquivalenten Konzentrationen" (HEC) ergänzt.

Das HEC-Konzept wurde in Abschnitt 4.3 im Rahmen der Ableitung krebserzeugender Wirkungen dargestellt. Es ist auch für nichtkanzerogene Effekte im unteren Atemtrakt (Tracheobronchialbereich (TB) und pulmonaler Bereich (PU)) einsetzbar. Es gelten die gleichen Defaultannahmen wie für krebserzeugende Wirkung. Es ist jedoch zu erwarten, dass Abweichungen vom Default eher begründet und zu vertreten sind. Z. B. können Wirkungen leichter nur dem PU- oder nur dem TB-Bereich allein zugeordnet werden (besser begründete Abweichung in der Normalisierung) oder es kann klarer unterscheidbar sein, ob die deponierte oder die retinierte Konzentration wirkungsrelevant ist (z. B. ist es begründet, bei Effekten durch lösliche Substanzen, die bereits bei akuter Exposition wirksam sind, die deponierte statt der retinierten Dosis zugrunde zu legen).

(2) Der AGW-analoge Wert wird zur (gesundheitsbasierten) Toleranzkonzentration, wenn er unterhalb des Wertes liegt, der nach dem ERB-Konzept für das Risiko 4:1.000 ermittelt wurde. In diesem Fall wird der dem Risiko von 4:1.000 entsprechende Wert nicht als Ergebnis der ERB-Ableitung ausgewiesen.

Ein gesundheitsbasierter AGW-Wert (AGS, 2010) sollte nicht überschritten werden, auch dann nicht, wenn es sich um einen krebserzeugenden Stoff handelt, für den auf Basis des Risikos von 4:1.000 auch höhere Konzentrationen toleriert würden. Damit wird der in Anlage 1 definierte Bereich des "mittleren Risikos" (vgl. auch Maßnahmenkonzept) kleiner. Dieser Wert ist dann gesundheitsbasiert durch nichtkanzerogene Effekte begründet. Die dem Krebsrisiko von 4:1.000 entsprechende Konzentration ist jedoch weiterhin im Begründungspapier zu berichten. Dies wäre auch dann der Fall, wenn der AGW-analoge Wert bei einem Risiko von z. B. 3:100.000 läge. In diesem Fall wäre zwar nach dem Maßstab der krebserzeugenden Wirkstärke bereits ein Akzeptanzniveau erreicht, jedoch nicht vor dem Hintergrund der nichtkanzerogenen Effekte. Es kommt somit zur Ausdehnung des Bereichs des hohen Risikos bis eventuell zum Bereich des niedrigen Risikos, das hieße, dass unterhalb der gesundheitsbasierten Toleranzkonzentration ein Krebsrisiko in bereits akzeptabler Höhe berechnet wurde.

Die nach dem jeweiligen Regelungsbereich etwas unterschiedlichen Konsequenzen bei Überschreitung eines nach AGW-Methodik bzw. nach ERB-Methodik berechneten Werts werden in Kauf genommen und der Begriff Toleranzkonzentration in jedem Fall für die Bezeichnung des Übergangs in den Bereich hoher Risiken herangezogen.

(3) Liegt der AGW-analoge Wert oberhalb des Toleranzniveaus von 4:1.000, so wird er zwar im Rahmen der Vergleiche dokumentiert, erhält jedoch keine regulatorische Bedeutung und wird im Ergebnis der ERB-Ableitung nicht ausgewiesen. Einschränkend ist zu beachten, dass auch nichtkanzerogene Effektkonzentrationen sich auf die Höhe des Überschreitungsfaktors (Abschnitt 6.4) bei Kurzzeitüberschreitungen der Toleranzkonzentration auswirken können.

6.3 Endogen gebildete Kanzerogene

(1) Die Höchstkonzentration am Arbeitsplatz für auch endogen auftretende Stoffe oder ihre Metaboliten richtet sich nach der bereits endogen bestehenden Belastung. Dabei soll durch die zusätzliche Exposition am Arbeitsplatz im Mittel die Standardabweichung (SD) des Zeit-Konzentrations-Integrals (c x t-Produkt, die "Area under the Curve", AUC) der mittleren endogenen Belastung in der erwachsenen Allgemeinbevölkerung nicht überschritten werden. Ein entsprechender Wert stellt die Akzeptanzkonzentration dar, sofern die auf Basis der krebserzeugenden Wirkstärke nach formalem Schema extrapolierte Konzentration zur Ausweisung einer niedrigeren Konzentration führen würde.

Expositionen gegenüber endogen gebildeten Kanzerogenen in Höhe der nach dem vorliegenden Leitfaden berechneten Akzeptanz- oder Toleranzkonzentrationen können zu Risiken führen, wie sie bereits durch die endogenen Belastungen der Stoffe vorliegen. Das Risiko durch die endogene Belastung kann sogar höher als etwa das so zugrundeliegende Akzeptanzrisiko sein. Die endogene Belastung ist daher bei der Vergleichsabschätzung zu beachten. In der Vergangenheit waren bereits für mehrere kanzerogene Stoffe endogene Belastungen ein Maßstab für eine entsprechende Bewertung von möglichen Arbeitsplatzexpositionen (Isopren, Ethanol und Acetaldehyd). Es ist in diesem Leitfaden noch nicht abschließend festgelegt, ob der resultierende Wert entsprechend der endogenen Belastung auf Akzeptanzniveau als AGW gelten kann.

6.4 Risikokonzentration als Schichtmittelwert und Expositionsspitzen oder verkürzte Expositionsdauer

(1) Die aus der Expositions-Risiko-Beziehung (ERB) abgeleiteten Konzentrationen21 stellen Schichtmittelwerte dar (Einheit: mg/m³, oder ppm). Diese dürfen für kurze Phasen innerhalb der Schicht überschritten werden (Kurzzeitwertphase), sofern der Schichtmittelwert eingehalten wird. Analog zu Stoffen mit nicht-kanzerogenen Wirkungen werden viermalig am Tag Überschreitungen des Schichtmittelwerts für jeweils bis zu 15 Minuten mit einem Überschreitungsfaktor vorgegeben. Der höchste Überschreitungsfaktor beträgt 8, da sonst das Produkt aus Schichtlänge und Grenzwert nicht mehr eingehalten werden kann.

(2) Für gentoxische Kanzerogene ist im Prinzip das Dosis-Zeit-Produkt (die AUC) entscheidend, da die Wahrscheinlichkeit eines DNA-Schadens von der Summe der über die Zeit einwirkenden reaktiven Metaboliten abhängt. Dadurch dass einer Konzentrationsspitze ein Zeitraum mit entsprechend verringerter Konzentration gegenüberstehen muss, um den Schichtmittelwert einzuhalten, ist im Prinzip gewährleistet, dass die tägliche Gesamt-Belastung von der Konzentrationsspitze unabhängig ist. Dies ist aber nur dann der Fall, wenn die Konzentrationsspitze so hoch ist, dass die detoxifizierenden Metabolismuswege noch einer linearen Kinetik gehorchen. Es muss also sichergestellt sein, dass bei der dem Überschreitungsfaktor entsprechenden Konzentration eine lineare Kinetik vorliegt, was z. B. anhand der Dosis-Häufigkeits-Beziehung oder aus entsprechenden Toxikokinetikstudien abgeschätzt werden kann. In den meisten Fällen dürfte dies aufgrund der relativ niedrigen dem Toleranzrisiko entsprechenden Konzentrationen der Fall sein, so dass sich häufig als ÜFkanz ein Wert von 8 ergibt.

(3) Nur in Ausnahmefällen kann die kurzzeitige Spitzenkonzentration bei Exposition gegenüber krebserzeugenden Stoffen über die Wirkstärke einer gentoxischen Wirkung nach kurzer Zeitdauer abgeleitet werden. Dies wäre ein möglicher Grund vom unter (2) formulierten Default abzuweichen und kann dann zu begründeten Abweichungen im ÜFkanz führen. Ein weiterer Grund für die Abweichung vom Defaultfaktor 8 ist das Vorliegen eines Verstärkereffekts. Auch hierbei wäre zu klären, ob für diesen Effekt primär die Konzentration allein oder das Konzentrations-Zeitprodukt (die AUC) wesentlich ist. Falls die AUC entscheidend ist, ist die Konzentrationsspitze irrelevant, es sei denn, die Kinetik ist in diesem Bereich nicht mehr linear (siehe (2)). Falls nicht eindeutig zu klären ist, ob die AUC entscheidend ist, sollte als Defaultannahme eine Konzentrationsabhängigkeit unterstellt werden und die Berechnung des ÜF erfolgt wie für die nichtkanzerogenen Wirkungen (siehe (4)).
Da die Akzeptanzkonzentration selbst bei Kanzerogenen mit Verstärkereffekten im Normalfall weniger als 1/10 der TKC beträgt, der höchste ÜF aber nur 8 sein kann, ist die Ausweisung eines ÜF für die Akzeptanzkonzentration (2018) nicht erforderlich.

(4) Überschreitungsfaktoren für nichtkanzerogene Wirkungen werden im Rahmen dieses Leitfadens nach der Methodik quantifiziert, wie sie von DFG für die Bestimmung von Kurzzeitwerten vorgesehen sind. Dabei wird zwischen lokal wirkenden (reizenden) und systemisch wirkenden Stoffen unterschieden.

(5) Es werden folgende Fälle unterschieden und folgende Regeln für die Bestimmung des ÜFkanz festgelegt:

Tabelle 2:  Abfrage für die Auswahl eines Überschreitungsfaktors bei Kurzzeitexposition (Abweichung vom Tagesmittel) bei kanzerogenen Effekten in Verbindung mit möglichen nichtkanzerogenen Effekten

Wenn und wenn und wenn dann
a.

TNKC ≥ TKC ?
KZCnkanz ≥ KZCkanz  

ÜFkanz maßgeblich
b. (b1)

TNKC ≥ TKC ?
KZCnkanz < KZCkanz KZCnkanz wegen Reizwirkung:

ÜF = KZCnkanz/TKC
c. (c1)

TNKC > TKC ?
KZCnkanz < KZCkanz KZCnkanz wegen systemischer Wirkung und KZCkanz/ KZCnkanz ≤ 2 :

ÜFkanz maßgeblich
c. (c2)

TNKC > TKC ?
KZCnkanz < KZCkanz KZCnkanz wegen systemischer Wirkung und KZCkanz/KZCnkanz > 2

ÜF= KZCnkanz/TKC
d.

TNKC = TKC ?
KZCnkanz < KZCkanz KZCnkanz wegen systemischer Wirkung:

ÜFnkanz maßgeblich
e.

TNKC < TKC ?
    kein ÜFkanz auszuweisen; ÜFnkanz maßgeblich
f.

kein TNKC festgelegt?
   

ÜFkanz maßgeblich

 

Beispiel zu a:
TNKC: 2 ppm
ÜFnkanz 4
KZCnkanz : 8 ppm
 
TKC: 1 ppm
ÜFkanz 8
KZCkanz : 8 ppm
 maßgeblicher ÜF = 8
Beispiel zu b1:
TNKC: 2 ppm
ÜFnkanz 1
KZCnkanz 2 ppm
 
TKC: 1 ppm ÜFkanz 8
KZCkanz 8 ppm
 
 maßgeblicher ÜF = 2
Beispiel zu c1:
TNKC: 2 ppm
ÜFnkanz 2
KZCnkanz 4 ppm
 
TKC: 1 ppm ÜFkanz 8
KZCkanz 8 ppm
 
 maßgeblicher ÜF = 8

Im Beispiel c1 ist am Arbeitsplatz die TKC von 1 ppm einzuhalten. Der maßgebliche EF beträgt 8, weil dadurch auch die aus der KZCkanz resultierende Konzentration im Blut für den nicht-kanzerogenen Effekt eingehalten ist: Bei einer Halbwertszeit von 1 Stunde (kürzestmögliche Halbwertszeit für ÜF 2) ist die Konzentrationsspitze 20% höher als die Steady-State-Konzentration im Blut, bei einem ÜF von 8 ist sie 140% höher als die Steady-State-Konzentration (DFG 201122 ). Die Steady-State-Konzentration bei Exposition gegen TKC ist aber nur halb so hoch wie bei Exposition gegen TNKC. Cmax bei KZCkanz = (0,5 x steady-state TNKC) x 2,4 = 1,2 x steady-state TNKC, d. h. Cmax ist bei beiden Szenarien gleich hoch. Bei noch längeren Halbwertszeiten ist der Einfluss der Spitzenkonzentration noch geringer.

Beispiel zu c2:
TNKC: 1,5 ppm
ÜFnkanz 2
KZCnkanz 3 ppm
 
TKC: 1 ppm ÜFkanz 8
KZCkanz 8 ppm
 
 maßgeblicher ÜF = 3

Im Beispiel c2 ist das Verhältnis von KZCkanz zu KZCnkanz zu groß als dass ÜFkanz ausreicht. Mit den Zahlen aus (DFG 2011: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/3527600418.mbpeakexpd0051/pdf) würde ein ÜF 4 zur gleichen Cmax führen. Der Einfachheit halber wird als ÜF das Verhältnis KZCnkanz/TKC als maßgeblicher ÜF verwendet.

Beispiel zu d:
TNKC: 1 ppm
ÜFnkanz 2
KZCnkanz 2 ppm
 
TKC: 1 ppm ÜFkanz 8
KZCkanz 8 ppm
 
 maßgeblicher ÜF = 2

Falls ein ÜF von 8 angemessen ist, können stattdessen auch längere Überschreitungszeiträume als bis zu 15 Minuten mit dann entsprechend geringerem ÜF toleriert werden (z. B. bei 30 Minuten: ÜF 4 statt 8), solange das Produkt aus ÜF und Überschreitungsdauer weiter eingehalten wird.

6.5 Simultane Exposition gegenüber mehreren Kanzerogenen

Zur Risikoquantifizierung bei kombinierter Einwirkung mehrerer krebserzeugender Stoffe am Arbeitsplatz liefert dieser Leitfaden derzeit keine Methodik.

 

 


19 http://www.baua.de/de/Publikationen/Broschueren/A82.html;jsessionid=1773F9392ED3CFCA0458EE7BD9259DB9.1_cid380
20 Der Terminus "AGW-analoger Wert" ist nur für Begründungstexte (ERB) zu verwenden, jedoch nicht als isolierter Begriff in Listen mit regulatorischer Funktion (insbesondere nicht in TRGS 900) und nicht im Risikomanagement.
21 TKC: Toleranzkonzentration (basiert auf Krebsrisikoberechnung); TNKC: Toleranzkonzentration, (basiert auf nichtkanzerogener Wirkung / AGW-analogem Wert); AKC: Akzeptanzkonzentration; ÜFkanz Überschreitungsfaktor (englisch: EFcarc); KZCkanz resultierende Kurzzeitkonzentration für krebserzeugende Wirkung (englisch: STELcarc); ÜFnkanz: Überschreitungsfaktor für nichtkanzerogene Effekte (englisch: EFnoncarc); KZCnkanz resultierende Kurzzeitkonzentration für nichtkrebserzeugende Wirkung (engl.: STELnoncarc)
22 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/3527600418.mbpeakexpd0051/pdf

 

 

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