BG BAU Berufsgenossenschaft der Bauwirtschaft

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5 Extrapolation auf niedrigere Risikohöhen

5.1 Festlegung des Vorgehens nach dem Wirkprinzip

(1) Wurde nach den Erkenntnissen in Abschnitt 2 ein im Wesentlichen durch die direkte Gentoxizität determiniertes Wirkprinzip für die Kanzerogenese festgestellt, so erfolgt im Standardfall eine lineare Extrapolation.

Eine lineare Extrapolation ist im aktuellen Kontext nicht wissenschaftlich abzusichern und entspricht einer konservativen Konvention. Auch bei direkter Gentoxizität ist es bei einzelnen Stoffen möglich, dass sublineare Verläufe bei sehr niedrigen Expositionshöhen vorliegen, wobei in der Regel die Datenlage nicht ausreicht, um die Sublinearität näher zu beschreiben oder die Substanzen, bei denen eine solche Sublinearität bei gleichzeitiger Gentoxizität gerechtfertigt anzunehmen wäre, zu benennen. Deshalb erfolgt bei entsprechend limitierter Datenlage eine lineare Extrapolation.

(2) Wurde nach den Erkenntnissen in Abschnitt 2 festgestellt, dass das Wirkprinzip alleine durch nichtgentoxische Ereignisse geprägt ist und kann für den oder die bestimmenden Parameter eine Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer Wirkschwelle ermittelt werden, so ist diese zur Ableitung heranzuziehen.

Zur Abgrenzung zwischen "keiner" Gentoxizität und "nachgeordneter" Gentoxizität vgl. Abschnitt 2.4.

(3) Ist kein Wirkprinzip bekannt oder ausreichend gesichert, erfolgt im Standardfall eine lineare Extrapolation.

In vielen Fällen dürften in der Realität sublineare Verläufe bei sehr niedrigen Expositionshöhen vorliegen, wobei jedoch oft nicht mit genügender Sicherheit angegeben werden kann, ab welcher Konzentration das Risiko überproportional ansteigt ("Knickstelle" in hier gewählter Approximationsmethode), so dass bei entsprechend limitierter Datenlage ebenfalls eine lineare Extrapolation erfolgt.

(4) In Fällen, in denen das Wirkprinzip zwar im Wesentlichen bekannt ist, jedoch a) eine direkte Gentoxizität keine dominierende Bedeutung besitzt, b) keine eindeutige Wirkschwelle für die Kanzerogenität vorliegt oder c) eine Schwelle aufgrund der Datenlage nicht quantifiziert werden kann, wird in der Regel ein sublinearer Dosis-Wirkungs-Verlauf in den Niedrigrisikobereich unterstellt.

Es wird jedoch linear extrapoliert, wenn keine Daten vorliegen, die es ermöglichen, die Sublinearität abzuschätzen (wenn also unklar ist, in welchem Konzentrationsbereich das Steigungsmaß für das Krebserkrankungsrisiko zunimmt).

Zum Begriff der "Wirkschwelle" sind die Ausführungen im Abschnitt 2.6 zu beachten. Grundsätzlich ist ein NOAEL für kanzerogene Effekte (keine beobachtete signifikant erhöhte Inzidenz gegenüber Hintergrund) quantitativ nicht mit einer Schwelle gleichzusetzen.

(5) In Zweifelsfällen über die Zuordnung zu (1) bis (4) ist über parallele Risikoquantifizierungen nach verschiedenen Methoden (vgl. Abschnitt 5.2) zu prüfen, ob sich Unterschiede für die Ergebnisse ergeben und wie relevant die Festlegung auf ein Wirkprinzip tatsächlich ist. Ggf. ist bei nahe zusammenliegenden Dosis-Risikoverläufen eine Entscheidung für ein vorherrschendes Wirkprinzip nicht notwendig, um trotzdem eine Risikoquantifizierung ohne relevanten Fehler vorzunehmen. Die Unsicherheit in der Risikoquantifizierung ist zu dokumentieren. Für den Fall, dass die verschiedenen Risikoquantifizierungen zwar für Expositionen mit erhöhtem Risiko noch zu vergleichbaren Risikokonzentrationen führen (z. B. bei zusätzlichen Lebenszeitrisiken bis in den Promillebereich), jedoch bei niedrigeren Risiken gravierende Abweichungen auftreten, ist der Gültigkeitsbereich entsprechender Expositions-Risikoverläufe abzugrenzen.

(6) Eine Risikoextrapolation in den Niedrigrisikobereich unter Verwendung derjenigen Modellfunktion, die für den experimentellen Bereich die beste Anpassung an die Daten gezeigt hat, ist in der Regel kein geeignetes Vorgehen. Es ist z. B. möglich, dass im experimentellen Bereich Supralinearität vorliegt, jedoch Sublinearität im Niedrigrisikobereich.

Diese Aussage widerspricht der in Abschnitt 3.2 (3) und 5.2 (2) eingeführten Konvention, die Benchmarkmethode bei belegter Sublinearität als Ersatz für das linearisierte Multistage-Modell als mechanistisch begründet für den experimentellen Bereich und den Niedrigrisikobereich zu verwenden. Diese Modellierung wird dort jedoch deshalb für die Extrapolation herangezogen, weil sie in einfacher Form eine Sublinearität beschreibt. Es ist jedoch nicht zu schlussfolgern, dass mit diesem Vorgehen die "richtige" Steigung im Niedrigrisikobereich gefunden wird.

5.2 Extrapolation auf niedrigere Risikohöhen bei nichtlinearem Verlauf

(1) Bei einer Informationslage entsprechend Abschnitt 5.1 (4), 1. Absatz, ist mit hinreichender Wahrscheinlichkeit ein nichtlinearer Expositions-Wirkungsverlauf anzunehmen. In diesem Fall wird eine plausible Festsetzung für diese nichtlineare Funktion vorgenommen.

(2) Ist die Datenlage hinreichend qualifiziert, dass das Benchmarkverfahren eingesetzt werden kann, dann wird unterstellt, dass die Benchmarkmodellierung auch die Nichtlinearität in dem Risikobereich ≥ 1:1.000 ausreichend genau abbildet. Dies auch dann, wenn der allgemeine methodische Gültigkeitsbereich nur den experimentelle Bereich der Risiken größer z. B. 1 % oder 5 % abdeckt. Zwischen der so ermittelten BMD0,1 (1:1.000) und dem Ursprung oder Hintergrundniveau wird linear extrapoliert.

Der Bezug zur BMD statt zur BMDL ist deshalb gerechtfertigt, weil a) es sich bei der Orientierung an der BMD um die Schätzung mit der höchsten Wahrscheinlichkeit handelt (maximum likelihood), b) nach Abschnitt 5.1 (4) zusätzliche inhaltliche Gründe vorliegen müssen, die einen nichtlinearen Verlauf stützen, so dass Modellierungen, die über die BMDL mathematisch als möglich angesehen werden müssten, aus diesen inhaltlichen (z. B. mechanistischen) Gründen als unwahrscheinlich angesehen werden und c) aufgrund der Qualitätskriterien Benchmarkmodellierungen nur dann als adäquat angesehen werden, wenn die Unterschiede zwischen BMD und BMDL gering sind. Wird also eine BMD statt einer BMDL zugrunde gelegt, ist so nicht mit einer relevanten Risikounterschätzung zu rechnen (selbst wenn "in Wirklichkeit" die BMDL das Risiko korrekter widerspiegeln sollte). Ferner ergibt dieses Vorgehen eine methodische Kontinuität zur T25, in die ebenfalls kein Vertrauensbereich eingerechnet wird.

Die folgenden Beispiele (Fall A, B) zeigen eine Abgrenzung zwischen einem Fall mit Nichtlinearität (Fall A) und Linearität (Fall B). In Fall A wären zusätzliche mechanistische Hinweise erforderlich, die die Nichtlinearität stützen. Können diese nicht gegeben werden, stellt die BMD10 den POD dar, unterhalb dessen eine lineare Extrapolation erfolgen würde.

FALL A: Gute Datenlage verweist auf nichtlineare Verhältnisse
Konzentration (mg/m³) Anzahl

Tiere
Anzahl

Tumoren
Kommentar:
0 50 0 Verlauf spricht für eine deutliche Nichtlinearität;

gute Datenlage; z. B. mechanistische Hinweise auf Nichtlinearität
10 50 1
50 50 0
200 50 10
1000 50 45

 

Ergebnis, graphisch:

Ergebnis, graphisch

 

Ergebnis in Zahlen, Erläuterung:

Modell BMD10 BMDL10 BMDL0,1 = 1 Promille BMD0,1 = 1 Promille T25 T25/250 = 1 Promille
  151 111 22 40 235 0,94
Kommentar 1: Unterschied 40/0,94 zeigt, dass BMD (1 Promille) deutlich geringeres Risiko ausweist als der bei dieser Datenlage nicht geeignete T25-Ansatz 40 ← → 0,94
Kommentar 2: Der geringer Unterschied zwischen 151 und 111 (bzw. 40 und 22) zeigt, dass kein relevanter Unterschied zwischen BMD und BMDL bei guter Datenlage besteht.
Kommentar 3: Es wurde mit log Probit modelliert. Aufgrund des niedrigsten AIC-Wertes (AIC=100,87) wurde dieses Modell ausgewählt.

 

FALL B: Mittlere Datenlage lässt nichtlineare oder lineare Verhältnisse zu
Konzentration (mg/m³) Anzahl

Tiere
Anzahl

Tumoren
Kommentar:
0 50 0 Verlauf schließt Nichtlinearität nicht aus, doch auch Linearität möglich;


mittlere Datenlage (Kriterien nach Leitfaden 3.1 erfüllt)
10 50 1
     
200 50 10
1000 50 45

 

Ergebnis, graphisch:

Ergebnis, graphisch

 

Ergebnis in Zahlen, Erläuterung:

Modell BMD10 BMDL10 BMDL0,1 = 1 Promille BMD0,1 = 1 Promille T25 Linear:

T25/250 = 1 Promille
  99 58 0,56 1,1 231 0,92
Kommentar 1: Unterschied 0,92/1,1 zeigt, dass BMDL (1 Promille) fast identisches Risiko ausweist wie T25-Ansatz, da Linearität möglich (siehe Graphik) 1,1 ← → 0,92
Kommentar 2: Der Unterschied zwischen BMD und BMDL ist nicht erheblich.
Kommentar 3: Es wurde mit Multistage (2 Freiheitsgrade) modelliert. Aufgrund des niedrigsten AIC-Wertes (AIC=98,86) wurde dieses Modell ausgewählt. Hinweis: Aufgrund der Anmerkung in Abschnitt 3.3 (1), dass das "Quantal-linear"-Modell nicht verwendet werden soll, wurde dieses hier ausgeschlossen.

(3) Wurde die T25 als POD für das Krebsgeschehen herangezogen, dann wird für den Fall begründeter Nichtlinearität vorausgesetzt, dass eine nichtkanzerogene Wirkung als Verstärkungsmechanismus (z. B. Reizung im Respirationstrakt, Zytotoxizität in der Niere) zum Krebsgeschehen in höherer Dosierung maßgeblich beiträgt und quantitativ beschrieben werden kann. Die Ermittlung des anzunehmenden Expositions-Risiko-Verlaufs erfolgt dann in vier Schritten.

  • Schritt 1: Für die für sich nicht kanzerogene verstärkende Wirkung wird eine humanäquivalente Wirkschwelle (TC*; als Konzentration in der Luft) ermittelt, wobei die üblichen Extrapolationsfaktoren berücksichtigt werden.
    Die Extrapolation nichtkanzerogener Wirkungsdaten werden nach dem AGW-Konzept durchgeführt (AGS, 2006; 2010).
  • Schritt 2: Ausgehend von der normalisierten und als Humanäquivalent umgerechneten T25 (hT25) wird linear zum Ursprung oder Hintergrundniveau das Krebsrisiko 10-p zur Konzentration TC* berechnet.
  • Schritt 3: Der Konzentration TC* wird dann pragmatisch ein zehnfach geringeres Krebsrisiko (eine Größenordnung: 10-(p-1)) als nach linearer Extrapolation zugewiesen.
  • Schritt 4: Schließlich wird von dem Punkt "TC* und 10-(p-1)" jeweils linear einerseits hoch zur hT25 und andererseits herunter zum Ursprung (oder zum Hintergrundniveau) extrapoliert. Anhand des so approximierten sublinearen Expositions-Risikoverlaufs kann das nominelle Risiko für jeden Punkt zwischen dem Ursprung (oder Hintergrundniveau) und der hT25 ermittelt werden, wobei die Knickstelle der Funktion bei der extrapolierten Wirkschwelle (TC*) für den Beginn des Verstärkungsmechanismus steht.
    Mit dieser Vorgehensweise entsprechend einem "hockey-Stick"-Verlauf wird Nichtwissen überbrückt. Denn in der Regel ist zwar bekannt, wann ein nichtlinearer Verlauf für die Expositions-Risikobeziehung zu unterstellen ist, weitere Parameter, die die Nichtlinearität des Krebsgeschehens quantitativ beschreiben könnten, sind jedoch häufig nicht bekannt. Der unbekannte Grad des "Durchhängens" der sublinearen Funktion wird durch einen Abschlagsfaktor an der extrapolierten Schwelle der Wirkungsverstärkung ersetzt.

    Die folgende Abbildung 2 zeigt prinzipiell die oben genannten Schritte in dem Fall, dass für das Krebsgeschehen eine hT25 vorliegt, einschließlich genügender Daten, um für einen Verstärkermechanismus eine Wirkschwelle (TC*) zu ermitteln (Erläuterung siehe Text):

Abbildung 2:   Prinzipielle Darstellung zur Approximation einer sublinearen Expositions-Risiko-Beziehung durch eine Knickfunktion (Erläuterungen siehe Text)
Für die Berechnung der T25 sind zuvor die in den Abschnitten 0, 4.2 und 4.5 beschriebenen erforderlichen Normierungen vorzunehmen.

Ein Beispiel zur Berechnung ist der Literatur zu entnehmen18 .

5.3 Extrapolation bei angenommenem Schwellenphänomen

(1) Wird eine Mindestdosis oder Wirkschwelle für die Kanzerogenese angenommen (Abschnitt 5.1 (2)), so ist die Schwellendosis auf Basis vorliegender experimenteller Daten unter Einschluss bestimmter Extrapolationsfaktoren zu quantifizieren. Es wird vorausgesetzt, dass in diesem Falle weder direkte Gentoxizität noch andere Wirkprinzipien ohne Schwelle eine Rolle spielen.

(2) Für die Festlegung der Schwellendosis sind besonders sorgfältig gerade auch frühe Anzeichen (Indikatoren) der entsprechenden relevanten kritischen Veränderung zu erfassen. Z. B. wären bei krebsrelevanter Nephrotoxizität auch erste Frühschäden in der Niere einzubeziehen, die z. B. durch entsprechende Eiweißausscheidungen angezeigt werden. Für diese selbst nicht krebserzeugende, jedoch für die Krebsentstehung als maßgeblich angesehene Wirkung sind Dosis-Wirkungsbeziehung, LOAEL und/oder NOAEL zu ermitteln.

(3) Liegen keine differenzierten Studienbefunde zu frühen Schädigungen vor, die als maßgeblich für die krebserzeugende Wirkung angesehen werden, kann dies über konservative Extrapolationsfaktoren ausgeglichen werden. In diesem Sinne erfordert die Festlegung z. B. einer Reizschwelle für einen nicht krebserzeugenden Stoff niedrigere Extrapolationsfaktoren als die Festlegung einer Reizschwelle für einen Stoff, bei dem sie ein wichtiger Parameter für das Wirkprinzip des Krebses darstellt.

(4) Aus diesem Grunde wird neben den üblichen Extrapolationsfaktoren ein zusätzlicher Faktor von in der Regel 10 berücksichtigt. Vor dem Hintergrund des möglichen Folgeeffekts Krebs soll die Wirkschwelle so besonders sicher angegeben oder unterschritten werden. Nach der Terminologie in Abschnitt 5.2 liegt damit diese konservative Wirkschwelle bei TC*/10, wobei TC* sich hier nicht auf krebsverstärkende sondern auf krebsauslösende Wirkungen bezieht.

Extrapolationen zur Berechnung von TC* verlaufen entsprechend der AGW-Methodik (AGS, 2010).

Versteht man den "üblichen" NOAEL als einen Wert, der durchaus noch mit einem Effektniveau von 5 % verbunden sein kann (auch wenn im experimentellen System keine Wirkung mehr beobachtet wird), so wird über diesen Faktor 10 ein deutlich kleineres Effektniveau mit dem resultierenden NAEL zu verbinden sein (im Beispiel: Effektniveau 0,5 %).

Das Vorgehen deckt sich mit dem Verständnis der einzelnen Extrapolationsfaktoren als bestimmtes Perzentil einer Verteilung (z. B. 90-Perzentil beim Intraspeziesfaktor): die Wahl eines zusätzlichen Extrapolationsfaktors ist gleichbedeutend mit der Erhöhung z. B. des Intraspeziesfaktors zum Einschluss eines höheren Perzentils (z. B. 95-Perzentil) verschiedener Empfindlichkeiten, wird aber pauschal einbezogen (nicht auf einen Einzelfaktor wie Intraspeziesfaktor oder Interspeziesvariabilitätsfaktor oder Zeitfaktor bezogen, sondern auf Gesamtverteilung, i. e. multiplizierte Einzelfaktoren).

In einzelnen Fällen kann es sein, dass der Faktor 10 nicht oder nicht im vollem Umfang erforderlich ist, weil die betrachtete Expositionshöhe bei TC* in Verbindung mit der dabei anzunehmenden Wirkstärke bereits eine hohe Sicherheit vor adversen Effekten bietet. In diesem Fall kann (mit ausdrücklicher Begründung) ein kleinerer Faktor zur Ermittlung der konservativen Wirkschwelle herangezogen oder sogar auf einen solchen zusätzlichen Faktor gänzlich verzichtet werden.

(5) Für die Extrapolation der anzunehmenden Wirkschwelle wird in Verbindung mit dem Benchmarkverfahren für Krebsrisiken der Risikoverlauf entlang der modellierten Funktion (als BMD) bis zum Risiko 1 % (Benchmark-Response ein Prozent) berücksichtigt. Hierbei wird vorausgesetzt, dass die Qualitätsmaßstäbe zur Anwendung des Benchmarkverfahrens eingehalten sind (vgl. Abschnitt 3.3) und mechanistische Erkenntnisse dem modellierten Verlauf der Expositions-Risiko-Beziehung nicht widersprechen. Ein Risiko "Null" wird dann pragmatisch bei einer BMD01/10 (entsprechend einem Benchmark-Response von einer Promille) angenommen.

Für die Quantifizierung der Expositions-Risiko-Beziehung im Bereich oberhalb der angenommenen Wirkschwelle erfolgt demnach im vorliegenden Leitfaden nur dann eine Vorgabe, wenn eine Benchmarkmodellierung erfolgte. Liegt keine Benchmarkmodellierung vor, wird die Wirkschwelle nach Abschnitt 5.3 (4) berechnet, jedoch keine allgemeine Aussage zum Verlauf der Expositions-Risiko-Beziehung oberhalb dieser Wirkschwelle gemacht (ggf. ist eine Einzelfallbetrachtung erforderlich).
Für den Fall, dass das Krebsgeschehen qualifiziert in einer Benchmarkmodellierung abgebildet werden kann, ergibt sich folgende Darstellung für das Extrapolationsverfahren. Die errechnete Wirkschwelle (BMD01/10) ist vor ihrer regulatorischen Anwendung auf ein Humanäquivalent (Arbeitsplatzszenario) umzurechnen.

Abbildung 3:   Schematische Darstellung des Vorgehens bei Festlegung einer Wirkschwelle für Kanzerogene bei Vorliegen einer qualifizierten Benchmarkmodellierung mit gegebener BMD10