BG BAU Berufsgenossenschaft der Bauwirtschaft

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10 ANHÄNGE

10.1 Glossar

Additional Risk:

Berechnungsweise des expositionsbedingten Lebenszeitrisikos als Differenz zwischen dem Risiko der Exponierten und dem Risiko der nicht-exponierten Kontrollgruppe:

PA (x) = P(x) – P(0)

mit
PA (x):     "additional risk" bei der Exposition x

P(x):       Lebenszeitrisiko der Exponierten

P(0):       "Hintergrundrisiko" (Lebenszeitrisiko einer nicht-exponierten Kontrollgruppe)

Der Begriff des "additional risk" wird insbesondere für Daten aus Tierversuchen verwendet, im Falle epidemiologischer Daten wird für das analoge Risiko eher der Begriff des Exzess-Risikos (siehe dort) verwendet.

Adduktbildung:

Hier: Bindung eines Fremdstoffs oder dessen Stoffwechselprodukt an die DNA. DNA-Addukte im Zellkern können unter Umständen die Zellteilung verhindern oder Mutationen auslösen.

AIC (Akaike Information Criterion):

Statistisches Verfahren zur Beschreibung der relativen Anpassungsgüte von Kurvenmodellierungen. In der Regel ergeben besser angepasste Kurven niedrigere AIC-Werte. Wichtiger Test im Benchmarkdose-Verfahren (siehe dort).

Akzeptables/ tolerables Risiko:

Beim gesundheitlichen Risiko (siehe dort) durch Einwirkung von Gefahrstoffen handelt sich um ein Kontinuum, das nach einem vom Ausschuss für Gefahrstoffe (AGS) übernommenen Ansatz durch zwei Zäsurpunkte in folgende drei Bereiche unterteilt werden kann:

  • Ist ein Schadenseintritt lediglich möglich, wird das damit verbundene Risiko als "hinnehmbar" (akzeptabel) bewertet. Bei diesem Risiko sind die Grundmaßnahmen zum Schutz der Beschäftigten erforderlich (Bereich unterhalb des Akzeptanzrisikos).
  • Ist ein Schadenseintritt nicht bereits hinreichend wahrscheinlich und nicht lediglich möglich, wird das damit verbundene Risiko als "unerwünscht" bewertet. Dieses Risiko bezeichnet die Besorgnis eines Gesundheitsschadens.
  • Ist ein Schadenseintritt hinreichend wahrscheinlich wird das damit verbundene Risiko als "nicht hinnehmbar" bewertetet. Dieses Risiko bezeichnet eine Gefahr für die Gesundheit (oberhalb des Toleranzrisikos)

Die Risikohöhen für die bezeichneten Zäsurpunkte (Akzeptanz-, Toleranzrisiko) können nicht wissenschaftlich begründet, sondern nur gesellschaftspolitisch gesetzt werden. Dabei sind eine Reihe von Kriterien zu beachten, neben der Risikowahrnehmung sind dies z. B. die Schwere eines Gesundheitsschadens, das mögliche Schadensausmaß (Art des Schadens und/ oder die Anzahl der Betroffenen), die Relation zu vergleichbaren anderen Arbeitsplatzrisiken, ein unmittelbarer Nutzen und die tatsächlichen und möglichen Risikominderungsmaßnahmen.

Allometrisches Scaling:

Element der Interspeziesextrapolation (siehe dort) von kleinen Versuchstieren auf den Menschen. Unter Allometrie versteht man die Ermittlung der Abhängigkeit verschiedener biologischer Parameter von der Körpergröße. Beim allometrischen Scaling wird rechnerisch berücksichtigt, dass z. B. bei Säugern die Stoffwechselaktivität nicht linear mit dem Körpergewicht der verschiedenen Tierarten ansteigt. Dies hat zur Folge, dass der Mensch gegen vergleichbare toxische Einflüsse empfindlicher zu sein scheint als beispielsweise die Maus, wenn man die aufgenommene Dosis auf das Körpergewicht bezieht.

Alpha-2u-globulin:

Niedermolekularer Eiweißstoff, der in großen Mengen in der Leber erwachsener männlicher Ratten gebildet wird. Bestimmte leichte Kohlenwasserstoffe (z. B. Isophoron, 1,4-Dichlorbenzol, Limonen) binden an Alpha-2u-globulin. Die so entstehenden Komplexe reichern sich in den Nierenzellen an, was in der Folge zu Zelluntergang mit anschließender Reparatur, Regeneration und vermehrtem Auftreten von Nierentumoren führen kann. Dieser nichtgentoxische Tumorentstehungsmechanismus (siehe "Gentoxizität") wird als geschlechts- und speziesspezifisch und ohne Relevanz für den Menschen angesehen (siehe auch Nummer 10.3).

Aneuploidie:

Abweichung von der Zahl des normalen (euploiden) Chromosomensatzes um ein oder mehrere Chromosomen.

Attributables Risiko:

Das Attributable Risiko oder Attributivrisiko bezeichnet den Anteil der Krankheitsbelastung in der Bevölkerung, der auf einen bestimmten Risikofaktor (siehe dort) zurückzuführen ist. Zur Berechnung des Attributivrisikos sind zwei Informationen erforderlich:

  • die Häufigkeit des Risikofaktors in der Bevölkerung
  • das Ausmaß der Erhöhung des Erkrankungsrisikos durch diesen Risikofaktor

Nimmt man beispielsweise an, dass bei starken Rauchern das Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken im Vergleich zu Nicht-Rauchern auf das Zehnfache ansteigt, und nimmt man weiter an, dass die Häufigkeit des Rauchens bei Männern in der Bevölkerung 40 Prozent beträgt, dann würde sich das Attributiv-Risiko auf etwa 78 Prozent belaufen. In vergleichbarer Weise lässt sich für berufliche Expositionen auf der Basis von Daten zur Expositions-Prävalenz und unter Verwendung von Risiko-Schätzungen aus vorliegenden Studien zur jeweiligen Exposition schätzen.

Man unterscheidet das Attributable Risiko unter Exponierten (ARE) vom Attributablen Risiko in der Allgemeinbevölkerung (PAR). Während das ARE angibt, welcher Anteil der Erkrankungsfälle in der exponierten Teilbevölkerung auf die Exposition zurückzuführen ist, gibt das PAR den entsprechenden Anteil für die Gesamtbevölkerung an. Bei seltenen Expositionen kann daher das PAR zwar klein sein, jedoch kann bei entsprechender Höhe des Relativen Risikos (RR) der diesbezügliche Anteil in der exponierten Teilgruppe, wie z. B. den Beschäftigten in einem bestimmten Produktionszweig, sehr hoch sein, und z. B. bei einem RR > 2 über 50 Prozent liegen.

Mathematische Definitionen von ARE und PAR:

Formel

 

 

Benchmark-Verfahren:

Anpassung eines mathematischen Modells an die in einer Studie erhobenen Daten zum Dosis-Wirkungs-Zusammenhang. Dafür stehen mehrere Modellfunktionen zur Verfügung.

Das Benchmark-Verfahren ist ein Instrument zur Ermittlung eines "point of departure" (siehe dort) für quantitative Risikoabschätzungen. Für eine definierte Effekthäufigkeit bzw. ein definiertes Effektmaß, der sog. "benchmark response" (BMR), kann die Dosis geschätzt werden, die mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit zu diesem Effekt führt. Diese Dosis nennt man "benchmark dose" (BMD). Eine BMD10 wäre diejenige Dosis, die ein zehnprozentiges Risiko für das Auftreten eines interessierenden Effekts erwarten lässt. Die Sicherheit der Abschätzung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung wird durch Angabe eines Vertrauensbereichs quantifiziert. Den Wert des unteren (in der Regel 90- oder 95 Prozent-)Vertrauensbereichs der "benchmark dose" bezeichnet man als "benchmark dose lower bound" (BMDL). Eine Prüfung der Anpassungsgüte der Ergebnisse mit verschiedenen Modellfunktionen kann anhand des AIC erfolgen (siehe dort).

Bias:

Unter dem Begriff Bias versteht man in der Epidemiologie eine Verzerrung, die auf einen systematischen Fehler bei der Erhebung der Daten zurückzuführen ist. Im Gegensatz zu zufälligen Fehlern führen systematische Fehler zu einseitigen Abweichungen.

BMD (Benchmark Dose):

siehe "Benchmark-Verfahren"

BMDL (Benchmark Dose Lower Bound):

siehe "Benchmark-Verfahren"

BMR (Benchmark Response):

siehe "Benchmark-Verfahren"

Chi-Quadrat-Verteilung:

ist eine stetige Wahrscheinlichkeitsverteilung über die Menge der positiven reellen Zahlen

Confounder:

Störvariable, die sowohl mit dem eigentlich untersuchten Einfluss (z. B. bestimmter Arbeitsstoff) als auch mit dem untersuchten Endpunkt (z. B. Krebsentstehung) assoziiert ist. Confounding ist das Vermischen von Störfaktoren-Effekten mit dem Effekt desjenigen Risikofaktors, der untersucht wird.

Default:

Statistisch gestützter Standardwert oder -annahme, der oder die in Ermangelung Stoff- oder Tierart-spezifischer Daten verwendet werden soll. Ein Default lässt Abweichungen zu und ist ein Mittel, um Systeme zu beschreiben, deren Merkmale nicht vollständig bekannt sind.

Dosis-Wirkungs-Beziehung:

Funktionale Beziehung zwischen Dosis und Wirkung (Effektstärke) einer pharmakologisch oder toxikologisch aktiven Substanz. Dosis-Wirkungs-Beziehungen für den Endpunkt Krebs sind streng genommen Dosis-Häufigkeits-Beziehungen und beschreiben die Tumorrate in Abhängigkeit von der Dosis (oder Konzentration). Diese Funktionen sind stetig und nähern sich meist asymptotisch einem maximalen Wert für die Tumorrate.

Für den – tierexperimentell in der Regel nicht zugänglichen – Niedrigdosisbereich sind mehrere Kurvenverläufe, z. B. mit dem Benchmark-Verfahren (siehe dort), modellierbar:

  • Lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung: Kurvenabschnitt lässt sich durch eine Geradenfunktion beschreiben.
  • Sublineare Dosis-Wirkungs-Beziehung: Der mit wachsender Dosis zunächst langsame Anstieg z. B. der Tumorrate beschleunigt sich überproportional bei zunehmender Dosiserhöhung ("nach unten durchhängende" Kurve)
  • Supralineare Dosis-Wirkungs-Beziehung: Kleinere Dosiserhöhungen im Niedrigdosisbereich bewirken einen relativ steilen Anstieg z. B. der Tumorrate, während darüber hinausgehende Erhöhungen der Dosis nur noch zu einer geringen Zunahme der Tumorrate und damit zu einer Abflachung der Kurve führen ("nach oben ausgebauchte" Kurve).

Diese Beschreibungen der Kurvenverläufe beinhalten grundsätzliche keine Informationen darüber, ob die Funktionen durch den Nullpunkt verlaufen oder nicht.

EFSA-Konzept:

Strategie der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) für die Risikobewertung von gentoxischen (siehe "Gentoxizität") und krebserzeugenden Stoffen. Das Konzept beruht auf der Berechnung eines "margin of exposure" (siehe dort). Als Bezugspunkt auf der Dosis-Wirkungs-Kurve wird die Dosis ermittelt, die im Tierexperiment eine Tumorrate von 10 Prozent bewirkt (bei befriedigender Datenlage berechnet als BMDL, siehe dort). Liegt der "margin of exposure" (also das Verhältnis zwischen über den Verdauungstrakt aufgenommener Dosis und BMDL10) bei 10.000 oder höher, wird das Krebsrisiko für Konsumenten von belasteten Lebensmitteln als gering eingestuft und vorgeschlagen, diese Substanzen mit niedriger Priorität zu behandeln. Je weiter der "margin of exposure" unter 10.000 liegt, desto dringlicher werden Minimierungsmaßnahmen.

Enzyminduktion:

Steigerung der Synthese von bestimmten Enzymen in den Zellen eines Gewebes. Werden Stoffwechselenzyme induziert, kann dies Auswirkung auf die Entgiftung oder Giftung aufgenommener Fremdstoffe haben.

Epidemiologie:

Epidemiologie ist die Untersuchung der Verteilung und der Ursachen von gesundheitsbezogenen Zuständen oder Ereignissen in definierten Populationen (siehe dort) und die Anwendung der Ergebnisse derartiger Untersuchungen mit dem Ziel, Gesundheitsprobleme zu vermeiden. Unter "Untersuchung" sind Beobachtungsstudien, Surveys, Hypothesentests, analytische und experimentelle Studien zu verstehen. "Verteilung" beinhaltet die Auswertung von entsprechenden Daten nach Zeit, Ort und Personengruppen. Unter "Ursachen" sind alle physikalischen, biologischen, sozialen, kulturellen und verhaltensbedingten Faktoren zu verstehen, die einen Einfluss auf die Gesundheit haben können. "Gesundheitsbezogene Zustände oder Ereignisse" umfassen Erkrankungen, Todesursachen, Verhaltensweisen wie z. B. Tabakkonsum, Reaktionen auf Präventionsmaßnahmen und die Bereitstellung und Nutzung von Gesundheitsdiensten. Unter "definierten Populationen" sind Menschengruppen mit identifizierbaren Charakteristika (Alter, Geschlecht, Wohnort etc.) zu verstehen. Mit "Anwendung der Ergebnisse..." wird explizit auf das Ziel von Epidemiologie, nämlich die Förderung, den Schutz und die Wiederherstellung von Gesundheit, hingewiesen (nach Last, 2001).

Exzess-Risiko:

Mehrdeutige Begriffsverwendung:

  1. Oft definiert als das zusätzliche Erkrankungsrisiko unter Exponierten in Relation zum Basisrisiko, auch relative Risikodifferenz (RD) genannt: RD=RR-1. Sie gibt die prozentuale Risikoerhöhung unter Exponierten an. Bei einem Relativen Risiko (RR) von z. B. 1,5 beträgt diese 50 Prozent, bei einem RR von 2,0 100 Prozent und bei einem RR von 10 entsprechend 900 Prozent.
  2. In diesem Leitfaden wird darunter das expositionsbedingte Lebenszeitrisiko verstanden, das in der Regel als Differenz zwischen dem Risiko der Exponierten und dem Risiko einer nicht-exponierten Vergleichsgruppe (z. B. der Allgemeinbevölkerung) definiert wird:


Pexcess (x) = P(x) – P(0)



mit Pexcess (x): Exzess-Risiko bei der Exposition x
P(x): Lebenszeitrisiko der Exponierten
P(0): "Hintergrundrisiko" (Lebenszeitrisiko einer nicht-exponierten Vergleichsgruppe)

Der so verstandene Begriff des Exzess-Risiko wird insbesondere bei epidemiologischen Daten verwendet, es ist dabei formal identisch mit dem "additional risk" (siehe dort). Der Begriff des Exzess-Risikos mag im Falle von Tierversuchen – formal nicht ganz korrekt – auch dann angewandt werden, wenn das expositionsbedingte Lebenszeitrisiko als "extra risk" (siehe dort) berechnet wurde.

Extrapolationsfaktor/Sicherheitsfaktor:

Ein Extrapolationsfaktor ist physiologisch/ empirisch begründet. Bei der Risikoabschätzung geht man von vorliegenden toxikologischen Daten aus und extrapoliert auf einen experimentell nicht ermittelten Erwartungswert (z. B. Absenkung der Effektkonzentration bei Verlängerung der Versuchsdauer). Diese quantitative Abschätzung muss eine nachvollziehbare Interpretation empirischer Daten einschließen.

Die Berücksichtigung darüber hinaus gehender, eher qualitativer Aspekte (Datengüte, Schwere des Effekts, Verdachtsmomente) erfolgt, um nach dem Vorsorgeprinzip auch vor unbekannten oder wissenschaftlich/ empirisch nicht quantifizierbaren Risiken zu schützen. Ein hierfür eingesetzter Faktor wird als Sicherheitsfaktor bezeichnet.

Extra Risk:

Berechnungsweise des expositionsbedingten Lebenszeitrisikos anhand des Risikos der Exponierten und des Risikos einer nicht-exponierten Kontrollgruppe gemäß fol-gender Formel:

PE(x) = [P(x) – P(0)] : [1 – P(0)]

mit

PE(x): "extra risk" bei der Exposition x
P(x): Lebenszeitrisiko der Exponierten
P(0): "Hintergrundrisiko" (Lebenszeitrisiko einer nicht-exponierten Kontrollgruppe)

Es handelt sich somit um den Quotienten aus "additional risk" (siehe dort) und dem Anteil der Individuen, die bei Abwesenheit einer Exposition nicht reagieren. Die Berechnungsweise des "extra risk" wird aus rechentechnischen Gründen bei bestimmten Dosis-Wirkungsmodellen insbesondere bei Daten aus Tierversuchen verwendet; das Ergebnis unterscheidet sich in der Regel wenig vom "additional risk".

Fall-Kontroll-Studie:

Das Ziel von Fall-Kontroll-Studien ist es, die Bedeutung von Risikofaktoren (siehe dort) für die Entstehung von Krankheiten quantitativ zu ermitteln. Die logische Basis für Fall-Kontroll-Studien ergibt sich aus der Überlegung, dass ein Risikofaktor, der die Entstehung einer Krankheit begünstigt, bei Patienten mit dieser Krankheit vor Krankheitsbeginn häufiger vorhanden gewesen sein muss als in einer Vergleichsgruppe von Nicht-Erkrankten. Da bei Fall-Kontroll-Studien die Recherchen erst nach eingetretener Erkrankung einsetzen, also in die Vergangenheit gerichtet sind, gehören die Fall-Kontroll-Studien zu den retrospektiven Studienformen. Das Ergebnis einer Fall-Kontroll-Studie ist die sogenannte Odds Ratio (siehe dort), eine Verhältniszahl, die angibt, um wie viele Male häufiger die Erkrankung bei vorhandenem Risikofaktor auftritt als ohne. Eine Odds Ratio unter 1.0 würde ein erniedrigtes Risiko anzeigen, ein Wert über 1.0 ein erhöhtes. Eine Odds Ratio von 1.5 entspricht einer Risiko-Erhöhung um 50 Prozent. Zur Bewertung der Relevanz einer Odds Ratio ist allerdings die Berechnung eines zugehörigen Konfidenz-Intervalls (siehe dort) unerlässlich.

In eine Kohorte eingebettete Fall-Kontroll-Studie: Dieses Design stellt einen Sonderfall der Fall-Kontroll-Studie dar, welches in der Arbeitsepidemiologie häufig vorkommt. Alle Fälle aus einer Kohorte werden mit einem zufälligen Sample der zum Zeitpunkt der Falldiagnose nicht erkrankten Kontrollpersonen aus derselben Kohorte verglichen ("incidence density sampling"), wodurch die optimalen Bedingungen einer inzidenten und vollständigen Fallrekrutierung sowie die zufällige Auswahl nicht erkrankter Personen aus derselben Bezugspopulation erfüllt werden

First-Pass-Effekt:

Stoffe, die über den Verdauungstrakt aufgenommen werden, gelangen nach Resorption über die Pfortader in die Leber. Bei ihrer ersten Leberpassage ("first pass") können sie teilweise in erheblichem Umfang verstoffwechselt werden, so dass nur noch ein Bruchteil der Ausgangssubstanz die anderen Organe erreicht.

Gamma-Funktion:

Spezielle mathematische Funktion, aus der sich eine kontinuierliche Wahrscheinlichkeitsverteilung (Gamma-Verteilung) ableitet.

Gavage:

Verabreichung einer Substanz mittels Schlundsonde.

Gentoxisch:

Toxisch für das Genom; schädigende Wirkung auf das genetische Material in Zellen. Ein Oberbegriff, der neben der Induktion von Gen-, Chromosomen- oder Genommutationen auch solche Effekte umfasst, die in Indikatortests (z. B. SOS-Chromotest, Comet Assay) nachgewiesen werden. Diese Wirkungen können direkt, durch den Ausgangsstoff, oder indirekt, durch Stoffwechselprodukte, ausgelöst werden. Gentoxische Substanzen können Mutationen und Tumoren auslösen.

Man unterschiedet zwischen

primär gentoxisch wirkenden Substanzen: Ausgangsstoff und/ oder Stoffwechselprodukt(e) reagieren unmittelbar mit der DNA und können so die genetische Information verändern;

sekundär gentoxisch wirkenden Substanzen: Induktion von genetischen Schäden ohne unmittelbare Wechselwirkung mit der DNA. Beispiele sind oxidative Schädigung durch entstehende reaktive Sauerstoffspezies oder Störung der DNA-Reparatur.

Hardersche Drüse:

Zusätzliche Tränendrüse der Nickhaut im nasenseitigen Augenwinkel von vielen Tierspezies. Der Mensch besitzt keine Nickhaut.

hT25:

Humanäquivalente T25 (siehe dort), die durch die Extrapolation auf den Menschen aus der aus Tierversuchsdaten ermittelten T25 errechnet ist.

Hypophyse:

Hirnanhangsdrüse, die eine Reihe von Hormonen produziert.

Interspeziesextrapolation:

Hier: Umrechnung von tierexperimentell erhaltenen Ergebnissen auf die (durchschnittlichen) Verhältnisse beim Menschen.

Intraspeziesextrapolation:

Hier: rechnerische Berücksichtigung von Empfindlichkeitsunterschieden innerhalb der menschlichen Bevölkerung bei der Risikoabschätzung.

Inzidenz:

Bezeichnet die Häufigkeit der Neuerkrankungen an einer bestimmten Erkrankung bezogen auf einen definierten Zeitraum (meistens ein Jahr) und bezogen auf eine definierte Population. Zur Ermittlung der Inzidenz müssen in einer definierten Region alle neu erkrankten Patienten erfasst werden. Dieses ist in der Regel durch bevölkerungsbezogene epidemiologische Krankheitsregister möglich, z. B. Krebsregister, Herzinfarktregister, oder durch eigene Inzidenz-Studien. Für Deutschland kann die Inzidenz nur für wenige Krankheitsgruppen und regional sehr beschränkt angegeben werden. Das einzige epidemiologische Krebsregister, das für alle Altersgruppen verlässliche Inzidenzdaten über längere Zeiträume liefert, ist das Krebsregister des Saarlandes und das Krebsregister der ehemaligen DDR bis 1990. Die aufgrund des Bundeskrebsregistergesetzes seit den 90er Jahren aufgebauten Landeskrebsregister sind nur teilweise vollständig, werden aber zukünftig vermehrt nutzbare Daten liefern (siehe "Dachdokumentation Krebs" unter www.rki.de). Für Malignome des Kindesalters (bis zum vollendeten 14. Lebensjahr) liefert das Mainzer Kinderkrebsregister Daten für die gesamte Bundesrepublik.

Die kumulative Inzidenz (CI) gibt den Anteil neu erkrankter Personen zu einem definierten Zeitpunkt für eine spezifische Erkrankung an:

  Anzahl Personen, die im definierten Zeitintervall erkranken
CI =   –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
  Anzahl Personen, die im definierten Zeitintervall erkranken

Klitorisdrüse:

siehe "Präputialdrüse"

Kohorten-Studie:

Eine Kohorte bezeichnet in der Epidemiologie eine Gruppe von Personen, die durch ein gemeinsames Merkmal charakterisiert ist. Dieses Merkmal kann eine gemeinsame Exposition gegenüber einem Schadstoff sein, das Wohnen in einer bestimmten Region, der gleiche Beruf oder Ähnliches. In einer Kohorten-Studie werden die Mitglieder der Kohorte über einen definierten Zeitraum beobachtet auf das Auftreten von Endpunkten hin. Diese Endpunkte können das Auftreten definierter Erkrankungen oder das Versterben an definierten Todesursachen sein. Da sie von einer Exposition ausgehend das zeitlich nachfolgende Erkrankungsrisiko untersuchen, handelt es sich um ein prospektives Studiendesign. In der Arbeitsmedizin wird der Ausgangspunkt von Kohortenstudien häufig zeitlich zurückverlegt. Diese Studien werden oft als historische Kohortenstudien oder als historisch-prospekives Design bezeichnet.

Wie auch tierexperimentelle Studien erfordern epidemiologische Studien bei ihrer Planung die Festlegung der erforderlichen Stichprobenumfänge.

Konfidenz-Intervall:

Ein Konfidenz-Intervall erlaubt die Beurteilung der Schwankungsbreite einer Schätzung (z. B. Odds Ratio, Relatives Risiko, Standardisierte Mortalitäts-Ratio). Das Intervall gibt an, in welchen Bereich 95 von 100 möglichen Schätzungen fallen würden (wenn das 95 Prozent- Konfidenz-Intervall berechnet wurde) oder 99 von 100, wenn das 99 Prozent-Konfidenz-Intervall angegeben wurde. Gebräuchlich ist das 95 Prozent-Konfidenz-Intervall. Wenn eine Odds Ratio (siehe dort) mit 1.41 geschätzt wurde und das Konfidenz-Intervall von 0.95 bis 1.67 reicht, ist keine signifikante Erhöhung der Odds Ratio zu konstatieren, weil in den 95-Prozent-Bereich auch Werte unter 1.0 fallen, d. h. erniedrigte Risiken wie Risikoerhöhungen auftreten können.

Korrelationsstudien:

siehe "Ökologische Studien"

Leydigzell-Tumor:

Neubildung, die ihren Ausgang in den Testosteron-produzierenden Leydigzellen des Hodens nimmt. Während Leydigzelltumoren beim Menschen sehr selten auftreten, wird insbesondere bei alternden Fischer-344-Laborratten eine hohe spontane Inzidenz beobachtet (siehe auch Nummer 10.3).

Margin of Exposure (MoE):

Abstand zwischen der aus experimentellen Daten abgeleiteten Konzentration, die noch toxische Effekte (hier: Tumoren) auslöst und der erwarteten bzw. durch Messungen ermittelten Konzentration, gegen die der Mensch (am Arbeitsplatz) exponiert ist.

Maximal tolerierbare Dosis (MTD):

Höchste Dosis im Tierexperiment, bei der keine gravierenden toxischen Effekte all-gemeiner Art auftreten. Die MTD wird in der Regel anhand der Körpergewichtsent-wicklung ermittelt. In Tierstudien, mit denen die mögliche krebserzeugende Wirkung einer Prüfsubstanz untersucht wird, sollte die MTD erreicht, aber nicht überschritten werden.

Maximum-Likelihood-Schätzung:

Statistisches Verfahren zur möglichst genauen Schätzung der höchsten Wahrscheinlichkeit als Kennwerte für die Grundgesamtheit (Population) auf Basis der vorliegenden Stichprobe.

Mesotheliom:

Bösartiger Tumor des Bauchfells (Peritoneum), des Brust-/Rippenfells (Pleura) oder des Herzbeutels (Pericard). Pleuramesotheliome des Menschen werden überwie-gend durch eingeatmete biobeständige Fasern (Asbest) bestimmter Abmessungen verursacht.

Mitose:

Kernteilung, bei der aus einem Zellkern zwei Tochterkerne mit gleichem Erbgut entstehen.

Mitotischer Prozess:

siehe "Mitose"

MoE:

Abkürzung für "margin of exposure" (siehe dort)

Multi-Hit-Modell:

Dosis-Häufigkeits-Modell, das zur Modellierung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen (siehe dort) krebserzeugender Substanzen eingesetzt werden kann und auf der Vor-stellung basiert, dass für die Entstehung eines Tumors mehrere Schadensereignisse ("Treffer") notwendig sind.

Multistage-Verfahren, linearisiertes:

Risikoschätzverfahren, das lange Zeit von der US-amerikanischen Umweltbehörde EPA propagiert wurde. Die zu Grunde liegende mathematische Modellfunktion (Multistage-Modell) beschreibt einen Mehrstufenprozess, der zur Ausbildung von klinisch manifesten Tumoren vorausgesetzt wird. Sie dient zur Modellierung der Dosis-Wirkungs-Beziehung (siehe dort) mittels der vorhandenen experimentellen Daten bis in den Niedrigdosisbereich hinein. Anhand einer Geraden, die der Steigung der Modellfunktion im Nullpunkt entspricht, werden dann die Risiken bei niedrigen Dosen abgeschätzt.

Nekrose:

Unkontrollierter Zelluntergang.

Nephrotoxizität:

Spezifische Giftwirkung auf die Niere.

OR:

Odds Ratio (siehe dort)

Parenterale Applikation:

Verabreichung einer Substanz unter Umgehung des Magen-Darm-Trakts (z. B. durch Inhalation oder durch Injektion in eine Vene).

Pfad-zu-Pfad-Extrapolation:

Extrapolation von einem Aufnahme-Pfad zu einem anderen. Am Arbeitsplatz steht die Aufnahme von Arbeitsstoffen über die Atemwege (inhalativ) und die Haut (dermal) im Vordergrund, während in Tierstudien die Prüfsubstanzen häufig verfüttert oder über das Trinkwasser (oral) verabreicht werden. Wegen des teilweise ausgeprägten First-Pass-Effektes (siehe dort) müssen für die Übertragung der Ergebnisse aus Fütterungs-, Trinkwasser- oder Schlundsondenstudien auf Arbeitsplatzverhältnisse mitunter Korrekturfaktoren eingeführt werden.

Peroxisomenproliferation:

Vermehrung von Peroxisomen (Zellorganellen, denen u. a. eine bedeutende Rolle beim Fettstoffwechsel zukommt). Es ist bekannt, dass sich die Peroxisomen der Le-ber einiger Wirbeltiere, vor allem der Nager, durch die Behandlung mit bestimmten Stoffen ("Peroxisomenproliferatoren", z. B. Fibrate, Phthalate) stark vermehren las-sen. Diese Reaktion wird durch einen spezifischen Rezeptor (PPAR-Rezeptor) vermittelt, der in der Leber von Nagern ungleich häufiger auftritt als beim Menschen. In Folge der Peroxisomenproliferation können Tumoren in der Nagetierleber induziert werden. Eine Relevanz fur den Menschen ist in den meisten Fallen nicht gegeben (siehe auch Nummer 10.3).

Pharmakokinetisches Modell:

Physiologisch basierte pharmakokinetische Modelle (PBPK-Modelle) versuchen, das Verhalten eines Stoffes im Organismus zu beschreiben und die Gewebekonzentrationen in Versuchstier und Mensch zu quantifizieren.

Phaochromocytom:

Tumor des Nebennierenmarks (siehe auch Nummer 10.3).

Point of Departure (POD):

Ausgangswert fur weitere Schritte der Risikoabschatzung (siehe "T25-Verfahren").

Population:

In der Epidemiologie wird als Population jede durch mindestens ein Merkmal definierbare Gruppe von Menschen verstanden. Dabei kann es sich um die gesamte Bevolkerung eines Landes oder einer Region handeln oder um eine durch eine spezifische definierte Erkrankung gekennzeichnete Patientengruppe (Patientenpopulation).

Power, statistische:

siehe "Statistische Power"

PPARα-Rezeptor:

siehe "Peroxisomenproliferation"

Prämaligne Effekte:

Vorstufen einer bösartigen Neubildung in einem Gewebe.

Präputialdrüse:

Drüse im Genitalbereich einiger Säugetiere (z. B. Ratten, Mäuse), die Sexuallockstoffe produziert. Bei weiblichen Tieren spricht man meist von Klitorisdrüse. Der Mensch besitzt kein anatomisches Äquivalent zur Präputial-/Klitorisdrüse.

Prävalenz:

Bezeichnet den Bestand an Patienten mit einer definierten Erkrankung bezogen auf eine definierte Population zu einem bestimmten Zeitpunkt oder kumulativ nach einer bestimmten Beobachtungsdauer einer Population. Sie definiert einen Anteilswert, der üblicherweise als Prozentwert oder als Proportion mit Werten zwischen 0 und 1 angegeben wird.

Primäre Gentoxizität:

siehe "Gentoxisch"

Querschnitts-Studie:

In einer Querschnitts-Studie wird zu einem definierten Zeitpunkt eine definierte Personengruppe, meistens eine Stichprobe der Bevölkerung, untersucht. Eine solche Untersuchung erlaubt die Schätzung der Häufigkeit von Merkmalen, Verhaltensweisen, Risikofaktoren (siehe dort). Diese Häufigkeiten werden mit dem epidemiologischen Terminus "Prävalenz" (siehe dort) bezeichnet. Neben der Schätzung von Prävalenzen ist es auch möglich, Mittelwerte von Messwerten (z. B. systolischer Blutdruck, Cholesterin-Spiegel) zu schätzen. Für beide Ansätze ist in der Planung einer Querschnitts-Studie die Berechnung des erforderlichen Stichprobenumfangs unumgänglich; siehe Stichproben-Berechnung.

Ein Synonym für Querschnitts-Studie ist die Bezeichnung Survey. Querschnitts-Studien stellen eines der bedeutsamsten Instrumente dar, um den Gesundheitszustand einer Bevölkerung zu untersuchen. Nach dem Stand der Wissenschaft müssen Surveys als repräsentative Surveys durchgeführt werden, d. h. auf der Basis einer repräsentativen Zufallsstichprobe aus der Bevölkerung.

REACH:

Bei REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals - Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung chemischer Stoffe) handelt es sich um die grundlegende Verordnung im Rahmen des EU-Chemikalienrechts, mit dem eine europaweite Vereinheitlichung erreicht werden soll. Sie wurde am 18.12.2006 endgültig verabschiedet und trat zum 01.06.2007 in Kraft (EG-Verordnung 1907/2006, Richtlinie 2006/121/EG; EU, 2006).

In sog. "REACH Implementation Projects" (RIP) werden von Arbeitsgruppen auf europäischer Ebene die Methoden und Leitfäden für die Umsetzung der REACH-Verordnung vorbereitet.

Relatives Risiko:

Faktor, der angibt, wieviel mal häufiger (bzw. seltener) ein bestimmtes Ereignis (Erkrankung, Tod) in einer Population auftritt im Vergleich zu einer Vergleichspopulation. Das Relative Risiko für Zigarettenraucher, an einem Bronchial-Karzinom zu versterben, ist – je nach der täglich gerauchten Anzahl von Zigaretten und nach der lebenslangen Anzahl von gerauchten Packungen – bis zu 25, d. h. ein starker Raucher hat ein 25 Mal größeres Risiko, an Bronchial-Karzinom zu versterben, als ein Nichtraucher. Das Relative Risiko kann bei seltenen Erkrankungen im Rahmen von Fall-Kontroll-Studien mittels des Odds Ratio (siehe dort) zuverlässig geschätzt werden. Diese Bedingung ist bei Krebserkrankungen in aller Regel erfüllt.

Das Relative Risiko (RR) lässt sich definieren als Quotient aus der Inzidenz unter Exponierten (I1) und der Inzidenz unter nicht Exponierten (I0):

RR = I1/I0

RIP:

REACH Implementation Project, siehe "REACH"

Risiko:

Nach der gesellschaftspolitisch-juristischen Definition (siehe Abschn. I Art. 2 der EU-Richtlinie 98/24/EG) wird unter Risiko im vorliegenden Zusammenhang die Wahrscheinlichkeit des Eintritts einer Krebserkrankung durch die Exposition gegenüber krebserzeugenden Gefahrstoffen verstanden. Bei zunehmender Schadstoffdosis oder Expositionskonzentration eines krebserzeugenden Stoffes erhöht sich das Risiko bzw. die Wahrscheinlichkeit eines Schadenseintritts nimmt zu.

Risikofaktor:

Eigenschaften von Personen bzw. äußere Einwirkungen, die zur positiven oder negativen Beeinflussung eines Krankheitsrisikos/ Mortalitätsrisikos führen können. So ist Zigarettenrauchen ein Risikofaktor für die Entstehung von u. a. Bronchial-Karzinomen, Bronchitis, Myokardinfarkt, Magen- und Blasen-Karzinomen, Leukämien. Die LDL-Fraktion des Cholesterins ist ein Risikofaktor für die Entstehung arteriosklerotischer Veränderungen, während die HDL-Fraktion des Cholesterins als "positiver" Risikofaktor offensichtlich die Entstehung von Myokardinfarkten verhindern kann. Manche Wissenschaftler betrachten auch das Geschlecht und das Alter einer Person als Risikofaktoren. Berufliche Einwirkungen, Umweltfaktoren und sozio-ökonomische Charakteristika haben sich für eine Vielzahl von Erkrankungen als starke Risikofaktoren erwiesen.

Risikozahl:

Die Risikozahl stellt im vorliegenden Zusammenhang einen unter bestimmten Annahmen berechneten Wert für das expositionsbedingte Lebenszeitrisiko im Szenario einer Exposition über das gesamte Arbeitsleben dar. Das Lebenszeitrisiko gibt die Wahrscheinlichkeit an, im Laufe des Lebens an einer bestimmten Krebsart zu erkranken, wenn die Sterblichkeit an anderen Ursachen ungefähr gleich ist wie in einer nicht-exponierten Population. Die Risikozahl kann auch als Schätzung des Exzess-Risikos (siehe dort) bzw. als "additional risk" (siehe dort) oder "extra risk" (siehe dort) bezeichnet werden, da dabei das Hintergrundrisiko entsprechend in Anrechnung gebracht wurde.

RR:

Relatives Risiko (siehe dort)

Schätzen:

Unbekannte Parameter der Grundgesamtheit werden anhand von Beobachtungswerten aus einer Stichprobe angenähert. Dafür stehen verschiedene statistische Verfahren zur Verfügung. So werden Populationsmittel durch Stichprobenmittelwerte geschätzt. Um diese Punktschätzer besser beurteilen zu können, wird deren Unschärfe anhand der in der Stichprobe geschätzten Variabilität des jeweiligen Merkmals in der Population beurteilt. Zur besseren Beurteilung von Punktschätzern wie z. B. geschätzte Relative Risiken (RR), werden diese und ihre Variabilitätsschätzer in so genannten Konfidenzintervallen zusammengeführt, die mit einer vorgegebenen Sicherheitswahrscheinlichkeit, z. B. 95 Prozent, grob gesprochen Aussagen wie "das RR liegt mit 95-prozentiger Wahrscheinlichkeit zwischen 2,0 und 5,5" erlauben.

siehe. "Wirkungsschwelle, toxikologische"

Sekundäre Gentoxizität:

siehe "Gentoxisch"

Sicherheitsfaktor:

siehe. "Extrapolationsfaktor/Sicherheitsfaktor"

SIR:

Standardisierte Inzidenzratio (siehe dort)

SMR:

Standardisierte Mortalitätsratio (siehe dort)

Standardisierte Inzidenzratio (SIR):

Anzahl der in einem bestimmten Zeitraum beobachteten Neuerkrankungsfälle in einer Studienpopulation dividiert durch die Anzahl von Neuerkrankungsfällen, die erwartet würde, wenn die altersspezifischen Inzidenzraten (siehe "Inzidenz") der Studienpopulation dieselben wären wie die altersspezifischen Inzidenzraten einer externen Vergleichspopulation.

Standardisierte Mortalitätsratio (SMR):

Anzahl der in einem bestimmten Zeitraum beobachteten Todesfälle (einer bestimmten Ursache) in der Studienpopulation dividiert durch die Anzahl von Todesfällen, die erwartet würde, wenn die altersspezifischen Mortalitätsraten der Studienpopulation dieselben wären wie die altersspezifischen Mortalitätsraten einer externen Vergleichspopulation.

Statistische Power:

Wahrscheinlichkeit, mit der ein statistischer Test (tatsächlich vorhandene) Unterschiede (z. B. unterschiedliche Tumorraten bei exponierten gegenüber nicht exponierten Versuchstieren) aufdecken und von zufälligen Schwankungen abgrenzen kann. Die statistische Power ist u. a. abhängig vom Umfang der Stichprobe (Anzahl von Versuchstieren in einer Dosisgruppe). Mit dieser Größe kann somit abgeschätzt werden, wie groß eine Studienpopulation sein muss, um ermittelte Unterschiede statistisch abzusichern und Zufallseffekte auszuschließen (siehe auch "Stichprobenumfangs-Berechnung").

Sterbetafelmethode:

Statistisches Verfahren zur Berechnung des Lebenszeitrisikos, an einer bestimmten Krebsart zu sterben. Bei der Sterbetafelmethode werden die altersspezifischen Mortalitätsraten für die Krebsart und für alle Todesursachen zur Berechnung des Lebenszeitrisikos benutzt.

Stichprobenumfangs-Berechnung:

Die Planung jeder epidemiologischen Studie erfordert die Berechnung der Stichprobengröße, die nötig ist, um diejenigen Annahmen zu verifizieren oder zu falsifizieren, die der Untersuchungshypothese zu Grunde liegen. Zur Berechnung des Stichprobenumfangs sind verschiedene Festlegungen erforderlich:

  1. Das Signifikanz-Niveau oder die Wahrscheinlichkeit für den Fehler I. Art: Hier wird festgelegt, mit welcher statistischen Sicherheit ein möglicher Unterschied (beim Vergleich mehrerer Gruppen) oder eine Risiko-Erhöhung berechnet werden soll. Üblich ist es, das Signifikanz-Niveau auf höchstens fünf Prozent festzulegen. Je kleiner das Signifikanz-Niveau ist, umso größer muss die Stichprobe ausfallen. Wird in einer Berechnung ein Signifikanzniveau von 5% erreicht oder unterschritten, so bedeutet dieses, dass in mindestens 95 Prozent aller denkbaren vergleichbaren Studien tatsächlich der hier berechnete Unterschied auch auftreten wird.
  2. Die Power oder die Wahrscheinlichkeit des Fehlers II. Art: Hierbei wird festgelegt, in wie viel Prozent aller denkbaren Konstellationen ein tatsächlich vorhandener Unterschied oder eine bestehende Risiko-Erhöhung nicht übersehen wird. Eine Power von 90 Prozent würde also bedeuten, dass das Risiko, einen Unterschied nicht zu entdecken – obgleich ein Unterschied vorhanden ist – nicht größer als 10 Prozent ist. Wünschenswert ist es natürlich, die Power einer Studie möglichst groß zu machen. Je größer die Power ist, umso größer muss auch die Stichprobe ausfallen. Bei epidemiologischen Studien sollte die Power nicht kleiner als 80 Prozent angesetzt werden.
  3. Annahmen über die minimale Größe einer Risiko-Erhöhung: Je kleiner das zu entdeckende Risiko ist, umso größer muss die Stichprobe sein, um die Risikoerhöhung bei einer vorgegebenen Power noch zu entdecken. Für die Festlegung dieses Parameters kann man entweder auf vorgehende Untersuchungen zurückgreifen oder es müssen plausible Annahmen zu Grunde gelegt werden. Im Umweltbereich sind Risiko-Erhöhungen über 100 Prozent relativ selten anzutreffen.
  4. Annahmen über die Häufigkeit eines kritischen Risikofaktors in der Vergleichs-gruppe bzw. Vergleichspopulation: Sollen in einer Studie mehrere Risikofaktoren gleichzeitig analysiert werden, empfiehlt es sich, für die Stichproben-Berechnung den seltensten Risikofaktor zu Grunde zu legen. Stehen keine exakten Daten über die Häufigkeit von Risikofaktoren zur Verfügung, empfiehlt sich die Durchführung einer Pilotstudie. Hilfsweise können auch Informationen aus publizierten Studien herangezogen werden.

Stratum (Mehrzahl: Strata):

In der Epidemiologie: Untergruppe eines Kollektivs. Die Unterteilung einer Studienpopulation in Untergruppen (z. B. nach Alter, Geschlecht, Rauchgewohnheiten) bezeichnet man als Stratifizierung.

Stratifizierung:

siehe "Stratum"

Sublinearität:

siehe "Dosis-Wirkungs-Beziehungen"

Supralinearität:

siehe "Dosis-Wirkungs-Beziehungen"

T25:

Tumorgene Dosis, die 25 Prozent zusätzliche Inzidenz erwarten lässt. Ursprünglich wird die T25 im experimentellen System als Dosis (mg/kg x d) angegeben. Im vorliegenden Rahmen werden auch Transformationen in eine Inhalationskonzentration als T25 oder hT25 (siehe dort) bezeichnet (siehe auch T25-Verfahren/-Methode).

T25-Verfahren:

Einfaches Risikoabschätzungsverfahren, das von der Europäischen Kommission zur Ableitung von Grenzwerten für Zubereitungen mit krebserzeugenden Stoffen empfohlen wurde (EC, 2002; Dybing et al., 1997; Sanner et al., 1997). Ausgehend von einer Konzentration mit signifikant erhöhter Tumorinzidenz wird durch lineare Interpolation

  1. unter Berücksichtigung der Hintergrundinzidenz,
  2. gegebenenfalls unter Korrektur einer nicht lebenslangen Versuchsdauer, und
  3. unter Annahme einer vollständigen Resorption eine Dosis ermittelt, bei der die Inzidenz für diesen Tumor im Tierversuch 25 Prozent bei lebenslanger Exposition beträgt.

Formel

Bezugsinzidenz = 0,25 (25 %)

Inzidenz bei C = Tumorinzidenz in % dividiert durch 100

Inzidenz der Kontrollgruppe = Tumoren in % dividiert durch 100


Der T25-Wert kann dann als "point of departure" (Ausgangspunkt) verwendet wer-den, um durch lineare Extrapolation in den Niedrigdosisbereich das Risiko für gerin-gere Dosierungen abzuschätzen (vgl. Abbildung).

Grafische Darstellung des T25-Verfahrens: Berechnung der T25 anhand der Inzidenz von Vormagentumoren bei Ratten nach Exposition gegenüber Styrol-7,8-oxid (Daten aus Lijinsky, 1986)

Bei dem T25-Verfahren wird die tatsächliche Dosis-Wirkungsbeziehung und die Streubreite der experimentellen Daten nicht berücksichtigt, da zur Berechnung der tumorigenen Dosis 25 Prozent nur die Hintergrundinzidenz und die Inzidenz bei einer Expositionskonzentration herangezogen werden.

Tolerables Risiko:

siehe "Akzeptables/ tolerables Risiko"

Topoisomerasen:

Enzyme, die den spiralisierten DNA-Doppelstrang entwinden können und eine wichtige Rolle bei Zellteilung und Eiweißsynthese spielen.

Toxikodynamik:

Lehre von der Wirkung giftiger Stoffe auf den Organismus (siehe auch Toxikokinetik).

Toxikokinetik:

Lehre vom Schicksal giftiger Substanzen im Organismus (Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung) (siehe auch Toxikodynamik).

Vormagen:

Drüsenloses Verdauungsorgan vor dem Hauptmagen von Nagetieren. Nach Verabreichung von gentoxischen Kanzerogenen (siehe "Gentoxizität") mit dem Futter oder per Schlundsonde an Nagetiere entstehen häufig Vormagentumoren. Der Mensch besitzt keinen Vormagen.

Wirkungsschwelle, toxikologische:

Im Allgemeinen versteht man unter einer toxikologischen Wirkungsschwelle eine Dosis oder Expositionskonzentration (Schwellenwert), bei deren Unterschreitung ein bestimmter Effekt nicht auftritt. Der Begriff ist nicht zu verwechseln mit dem "no observed effect level" (NOEL), der eine signifikante beobachtete Effekterhöhung gegenüber einem "Hintergrund" angibt und vom jeweiligen Studiendesign abhängt.

Ebenso wie es eine Vielzahl von Definitionen zur toxikologischen Wirkschwelle gibt, ist es umstritten, ob bei einzelnen Schritten der Krebsauslösung durch chemische Kanzerogene Wirkschwellen existieren (Neumann 2006a,b,c). Für "epigenetische" nicht-gentoxische Kanzerogene (z. B. zytotoxische [siehe Zytotoxizität], immunschädigende Substanzen oder hormonähnliche Wachstumsstimulatoren) wird in der Regel eine Wirkschwelle angenommen. Es wird aber auch diskutiert, ob auf bestimmte sekundär gentoxische (siehe dort) Kanzerogene das Modell einer Wirkschwelle angewendet werden kann (Hengstler et al., 2006). Auch wenn es Argumente für eine solche Ansicht gibt, erscheint die experimentelle Detektion eines Schwellenwerts in diesen Fällen schwierig.

Zellproliferation:

Vermehrung von Zellen in einem Gewebe.

Zymbaldrüse:

Talgdrüse im äußeren Gehörgang von Nagetieren. Der Mensch besitzt keine Zymbaldrüsen.

Zytotoxizität:

Schädigende Substanzwirkung auf Gewebezellen.

Literatur:



[1] Dybing, E.; Sanner, T.; Roelfzema, H.; Kroese, D.; Tennant, R.W., 1997 T25: a simplified carcinogenic potency index: description of the system and study of correlations between carcinogenic potency and species/site specificity and mutagenicity Pharmacology & Toxicology, 80, 1997, 272-279

[2] EC, European Commission, 2002 Guidelines for Setting Specific Concentration Limits for Carcinogens in Annex I of Directive 67/548/EEC. Inclusions of Potency Considerations Commission Working Group on the Classification and Labelling of Dangerous Substances, http://ecb.jrc.it/classificationlabelling/, 2002

[3] Hengstler, J.G.; Degen, G.H.; Foth, H.; Bolt, H.M., 2006 Thresholds for specific classes of genotoxic carcinogens: a new strategy for carcinogenicity categorisation of chemicals to be published in SIIC, in press, 2006

[4] Lijinsky, W., 1986 Rat and mouse forestomach tumors induced by chronic oral administration of styrene oxide Journal of the National Cancer Institute, 77, 1986, 471-476

[5] Neumann, H.G., 2006a Die Risikobewertung von Kanzerogenen und die Wirkungsschwelle, Teil II Bundesgesundheitsblatt, 49, 2006, 665-674

[6] Neumann, H.G., 2006b Die Risikobewertung von Kanzerogenen und die Wirkungsschwelle, Teil II Bundesgesundheitsblatt, 49, 2006, 818-823

[7] Neumann, H.G., 2006c Die Risikobewertung von Kanzerogenen und die Wirkungsschwelle, Teil III Bundesgesundheitsblatt, 49, 2006, 911-920

[8] Sanner, T.; Dybing, E.; Kroese, D.; Roelfzema, H.; Hardeng, S., 1997 Potency grading in carcinogen classification Molecular Carcinogenesis, 20, 1997, 280-287




10.2 Berechnungsbeispiele

Beispiel 1: Trichlorethylen – zu Nummer 5.2

Vorbemerkung:

Zu Trichlorethylen wurde durch den Unterausschuss III des Ausschusses für Gefahrstoffe eine Bewertung vorgenommen, die eine mechanistische Diskussion und eine quantitative Diskussion der Wirkung beinhaltete. Deshalb wurde dieses Beispiel unter Berufung auf die regulatorische Bewertung in einem deutschen Gremium ausgewählt. Es ist den Autoren des Leitfadens bewusst, dass für die meisten Stoffe dennoch widersprüchliche Einschätzungen zur Datenlage und deren Bewertung (Wirkungsmechanismus, Validität epidemiologischer oder tierexperimenteller Daten, quantitative Schlussfolgerungen) vorliegen. Dies trifft auch für Trichlorethylen zu. Das Stützen auf die Beschlusslage des Ausschuss für Gefahrstoffe und seiner Gremien setzt somit Voraussetzungen und ermöglicht die Beschäftigung mit der Berechnungsmethode für nichtlineare Expositions-Risiko-Beziehungen, ohne dass die Berechtigung der gewählten Voraussetzung (also die Beschlusslage zu TRI und deren Begründung) an diesem Ort thematisiert werden sollen.

Trichlorethylen (TRI) wird in Deutschland insbesondere wegen der bei hoher beruflicher Exposition beobachteten Nierenkrebsfälle als Humankanzerogen eingeordnet, jedoch wird aus hier nicht näher zu erläuternden Gründen angenommen, dass eine zytotoxische Wirkung auf die Niere maßgeblich zum Krebsgeschehen beiträgt. Eine lokale gentoxische Wirkung in der Niere ist nicht auszuschließen, so dass keine eindeutige Wirkschwelle für TRI ermittelt werden kann. Damit bietet sich TRI als Beispiel für Absatz 4 in Nummer 5.1 an. Die folgende Ausführung des Beispiels soll bei realen Daten jedoch nur den Rechenprozess erläutern, ohne den Anspruch auf eine weitergehende Dokumentation und Diskussion der stoffspezifischen Informationen zu erheben. Zusätzlich neben den hier referierten Daten liegen umfangreiche weitere Studien zum Wirkmechanismus, zur Gentoxizität, zur Nephrotoxizität, zur Kanzerogenität in der Niere und zur Kanzerogenität und Toxizität in anderen Organen vor, die jedoch nicht ausgeführt werden.

Roller (2005) leitete auf Basis der deutschen Studien zu Nierenkrebs nach beruflicher Exposition gegenüber Trichlorethylen ein Exzess-Risiko von ca. 5 Prozent bei einer Exposition gegenüber 100 ppm (mit Spitzen gegenüber 500 ppm) ab (18 Jahre Exposition, 2 h/d, 3 d/Wo. Spitzenexposition, sonst ca. 100 ppm). Insgesamt werden in der Berechnung 3000 ppm-Jahre Exposition zu Grunde gelegt.

  • Expositionshöhe:

    Für die Studien, bei denen in Deutschland erhöhte Nierenkrebsrisiken festgestellt wurden, wird zumindest bei einem beträchtlichen Teil der Arbeitsplätze von sehr hohen Expositionen ausgegangen, die auch zu pränarkotischen Symptomen geführt haben. Daraus lässt sich schließen, dass Konzentrationen von 200 ppm häufig überschritten wurden. Es wird angenommen, dass die Konzentrationen für 2 bis 3 Stunden an 2 bis 3 Tagen pro Woche ungefähr 500 ppm betragen haben mögen. Für die Studie von Henschler et al. (1995) ist eine durchschnittliche Beschäftigungsdauer von ungefähr 18 Jahren anzusetzen. Geht man ferner davon aus, dass auch in der Zeit, in der keine Spitzenexpositionen erreicht wurden, noch TRI-Expositionen vorhanden waren, dann lässt sich folgende Exposition abschätzen:


      500 ppm, 2 h/d, 3 d/Wo., 18 Jahre
    plus 100 ppm, 6 h/d, 3 d/Wo., 18 Jahre
    plus 100 ppm, 8 h/d, 2 d/Wo., 18 Jahre.


    Insgesamt entspricht dieses Szenario einer regelmäßigen vollschichtigen Exposition für 18 Jahre gegenüber mindestens 100 ppm, wobei wiederholt in jeder Woche Expositionsspitzen von 500 ppm für längere Zeit auftraten. Gerundet ergibt sich rechnerisch für dieses Expositionsszenario ein Wert von 3000 ppm-Jahren für die kumulative Exposition.
  • Risikozuordnung (Exzess-Risiko)

    Die Erhöhungen des Nierenkrebsrisikos, die in den deutschen Studien zur TRI-Exposition beobachtet wurden, variieren etwas in Abhängigkeit vom Untersuchungszeitraum und von der Definition des Merkmals "exponiert".

    Die Odds-Ratio-Werte (OR) in den Fall-Kontroll-Studien liegen meist statistisch signifikant im Bereich um 2 oder 3, wobei auch höhere Werte auftreten (z. B. "any exposure in metal degreasing" OR = 5,57 bei Brüning et al., 2003), das höchste OR wurde in der Studie von Vamvakas et al. (1998) mit 10,8 festgestellt. Für die Risikobewertung ist die Umrechnung der in den Studien genannten Maßzahlen des "Relativen Risikos" (insbesondere OR) in Zahlenwerte des "Absoluten Risikos" erforderlich. Informationen zur Krebsmortalität in der Allgemeinbevölkerung lassen sich der Datenbank der WHO (http://www.who.int/whosis/en/ ) entnehmen. Danach betrug in Deutschland der Anteil der Todesursache "Bösartige Neubildung der Niere, ausgenommen Nierenbecken" (ICD/9 189.0) an allen Todesursachen im Jahre 1990 bei den Männern 0,66 Prozent (2811 / 425093), bei den Frauen 0,42 Prozent (2085 / 496352); im Jahre 1997 betrugen die Anteile 0,77 bzw. 0,48 Prozent (WHO, 2003). Nach diesen Zahlen muss von einem Lebenszeit-Mortalitätsrisiko für Nierenkrebs in der männlichen Allgemeinbevölkerung in Deutschland in Höhe von zirka 0,7 Prozent ausgegangen werden.

    Eine Verdoppelung dieses Risikos (RR, SMR oder OR von 2,0) bedeutet ein zusätzliches (Exzess-)Lebenszeitkrebsrisiko in derselben Höhe.

    Bei den angegebenen Zahlen handelt es sich um Mortalität, das eigentlich zu betrachtende Inzidenzrisiko ist höher. Präzise Daten über die Nierenkrebsinzidenz in der gesamten Bundesrepublik Deutschland liegen nicht vor, die Publikation "Krebs in Deutschland" (2004) enthält jedoch datengestützte Schätzungen der Inzidenzraten. Für das Jahr 2000 sind dort die geschätzten Inzidenzraten und die Mortalitätsraten gemäß amtlicher Statistik für Nierenkrebs einander gegenübergestellt. Die Raten bei den Männern betragen demnach 22,0 (Inzidenz) bzw. 9,7 (Mortalität) pro 100000 und Jahr, bei den Frauen liegen die entsprechenden Zahlenwerte bei 15,0 bzw. 6,2.

    Als Verhältnis von Inzidenz zu Mortalität ergibt sich demnach ein Wert von rund 2,3.

    Wendet man diesen Faktor auf das Mortalitätsrisiko von 0,7 Prozent an, dann erhält man den Wert von 1,6 Prozent für das absolute Basis-Inzidenzrisiko für Nierenkrebs der Männer in den 90er Jahren in Deutschland. Selbstverständlich sind die Odds-Ratio-Werte der epidemiologischen Studien zu Nierenkrebs nach TRI-Exposition mit Unsicherheiten behaftet, insgesamt ist es jedoch unzweifelhaft, dass eine signifikante Erhöhung des Nierenkrebsrisikos aufgrund eines ursächlichen Zusammenhangs mit der Exposition dort nur wahrscheinlich ist, wenn dieser Signifikanz ein Exzess-Inzidenzrisiko im Prozentbereich entspricht. Bereits ein Relatives Risiko von 2,0 bedeutet bei einem Basisrisiko von 1,6 Prozent ein Exzess-Risiko von ebenfalls 1,6 Prozent.

    Es erscheint daher gerechtfertigt, der sehr hohen kumulativen Exposition von 3000 ppm-Jahren ein Exzess-Nierenkrebsrisiko von 5 Prozent zuzuordnen.
  • Risikoextrapolation (linear)

    Ausgehend von dieser Berechnung verwenden wir im Folgenden ein Exzess-Risiko von 5 Prozent bei Exposition über 3000 ppm-Jahre als "point of departure". Da Humandaten mit Risikoangaben bei geringerer Inzidenz als 25 Prozent vorliegen, ist nach Nummer 3.7 Abs. 2 keine Umrechnung auf einen T25 oder HT25 sinnvoll. 3000 ppm-Jahre über ein ganzes Arbeitsleben von 40 Jahren lassen sich auch auf eine durchschnittliche Exposition von 75 ppm (x 40 Jahre) umrechnen. Würden wir ausgehend von dieser Angabe eine lineare Extrapolation durchführen, ergäbe sich somit ein Risiko von


    Durchschnittlich ppm ppm-Jahre
    (40 Jahre Expo-
    sition)
    Exzess-Risiko Bemerkung
    75 ppm 3000 5% POD; deutsche epidemiologische Studien zu Nierenkrebs
    15 ppm 600 1% linear
    6 ppm 240 0,4 % Linear; bei Wirkschwelle für nichtkanzerogene Nephrotoxizität bei Exposition gegenüber TRI
    1,5 ppm 60 0,1 % Linear
    60 ppb 2,4 0,004% Linear

    Das Exzess-Risiko ist somit bei angenommener Linearität durch folgende Glei-chung zu beschreiben:

    Exzess-Risiko [Prozent] = 0,067 x Konzentration [ppm]
                       für alle Bereiche bei und unter 75 ppm
  • Risikoextrapolation (nichtlinear)

    Nach Beobachtungen von Green et al. (2004) wurden bei im Mittel 32 ppm Ex-positionshöhe bei TRI-exponierten Arbeitern noch signifikant subklinische Nie-reneffekte gefunden. Die Biomarker für subklinische Nephrotoxizität waren bei 23 Arbeitern, die gegenüber 6 ppm TRI mehrjährig exponiert waren, nicht mehr erhöht (Seldén et al., 1993). Angesichts der nur geringen Effektstärke bei 32 ppm kann der NOAEL bei 6 ppm ohne weitere Extrapolationsschritte als Schwelle für Nephrotoxizität auch bei großen Kollektiven herangezogen werden. Wir verwenden daher die Konzentration von 6 ppm als TC* und nehmen an, dass an diesem Punkt das Risiko um eine Größenordnung niedriger ist, als durch die lineare Berechnung (siehe oben, Tabelle) ermittelt. Dadurch ergibt sich für 6 ppm ein Risiko (neu) von 0,04 Prozent und eine Expositionsrisikogleichung von

    Exzess-Risiko [Prozent] = 0,072 x Konzentration [ppm] – 0,39
                       für den Bereich zwischen Konzentration [6 ppm, 75 ppm]

    Exzess-Risiko [Prozent] = 0,0067 x Konzentration [ppm]
                       für den Bereich mit Konzentrationen [<6 ppm]


    Durchschnittlich ppm ppm-Jahre Exzess-Risiko Bemerkung
    75 ppm 3000 5% POD; deutsche epidemiologische Studien zu Nierenkrebs
    19,3 ppm 772 1% linearisiert ("steiler" Teil)
    6,8 ppm 272 0,1% linearisiert ("steiler" Teil)
    6 ppm 240 0,04% "Knickpunkt"; bei Wirkschwelle für nichtkanzerogene Nephrotoxizität bei Exposition gegenüber TRI
    1,5 ppm 60 0,01% linearisiert ("flacher" Teil)
    0,6 ppm 24 0,004% linearisiert ("flacher" Teil)

    Das nominelle Risiko von 1:1000 läge z. B. nach der linearen Extrapolation bei 1,5 ppm, während es bei ca. 7 ppm liegt, wenn eine Nichtlinearität begründet angenommen werden kann. Unter 6 ppm zeigt sich ein im Wesentlichen um eine Größenordnung reduziertes Risiko gegenüber dem Linearansatz.

    Die folgende Abbildung stellt das Ergebnis im unteren ppm-Bereich graphisch dar:


Abbildung: Expositions-Risiko-Beziehung für Trichlorethylen bei angenommenem Schwellenwert für krebsverstärkende Wirkung (Nephrotoxizität) beim Menschen bei großen Kollektiven von 6 ppm (TC*) und einem aus epidemiologischen Studien ge-zeigten Exzess-Nierenkrebsrisiko von 5% bei 75 ppm (Lebensarbeitszeitexposition)

 

 

 

Literatur



[1] Brüning, T.; Pesch, B.; Wiesenhütter, B.; Rabstein, S.; Lammert, M.; Baumüller, A.; Bolt, H.M., 2003 Renal cell cancer risk and occupational exposure to trichloroethylene: results of a consecutive case-control study in Arnsberg, Germany American Journal of Industrial Medicine, 43, 2003, 274-285

[2] Green, T.; Dow, J.; Ong, C.N.; Ng, V.; Ong, H.Y.; Zhuang, Z.X.; Yang, X.F.; Bloemen, L., 2004 Biological monitoring of kidney function among workers occupationally exposed to trichloroethylene Occupational and Environmental Medicine, 61, 2004, 312-317

[3] Henschler D, Vamvakas S, Lammert M, Dekant W, Kraus B, Thomas B, Ulm K., 1995 Increased incidence of renal cell tumors in a cohort of cardbord workers exposed to trichloroethylene. Arch Toxicol 69: 291-299, 1995

[4] Seldén, A.; Hultberg, B.; Ulander, A.; Ahlborg, G., 1993 Trichloroethylene exposure in vapour degreasing and the urinary excretion of N-acetyl-ß-d-glucosaminidase Archives of Toxicology, 67, 1993, 224-226

[5] Vamvakas, S.; Brüning, T.; Thomasson, B.; Lammert, M.; Baumüller, A.; Bolt, H.M.; Dekant, W.; Birner, G.; Henschler, D.; Ulm, K., 1998 Renal cell cancer correlated with occupational exposure to trichloroethylene Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 124, 1998, 374-382

[6] WHO (World Health Organization), 2003 WHO Statistical Information System (WHOSIS). WHO Mortality Data Base. Global Programme on Evidence for Health Policy Assessing Health Needs: Epidemiology and Burden of Disease Unit. Genf: World Health Organization. Last updated September 2003. http://www3.who.int/whosis/menu.cfm

 

 

Beispiel 2: Zu Nummer 5.3 (Schwellenwert), theoretisches Beispiel

Beispiel:

Bei einem Stoff A tritt bei einer Raumluftkonzentration von 200 mg/m3 Krebs im Respirationstrakt bei 3/50 Tieren (Ratte) auf, bei 50 mg/m3 bei 0/50 Tieren, bei der Kontrollgruppe ebenfalls bei 0/50 Tieren. (Expositionsmuster 6h/d; 5d/w; 104 Wochen, Nachbeobachtung auf Lebenszeit). Als Mechanismus für die krebserzeugende Wirkung sei eine reine Sekundärreaktion auf eine Irritation der Atemwege mit einem NOAEL (90 Tage) von 100 mg/m3 ausreichend belegt. Als Extrapolationsfaktoren sind nach dem DNEL-Konzept heranzuziehen (Annahme, dass keine weiteren Korrekturen gegenüber dem Default angemessen begründbar sind): Zeitextrapolation: 2; Interspeziesextrapolation (Variabilität): 2,5; Intraspeziesextrapolation: 5; Zusätzlicher Faktor wegen der Schwere der beobachteten sekundären Tumorgenität: 10. Der Gesamtextrapolationsfaktor beträgt damit 25 bzw. 250. Der NOAEL entspricht einer humanäquivalenten Lebenszeitexposition von 50 mg/m3 bei leichter Aktivität und täglich 8h Exposition (Nummer 4.2). Nach Korrektur auf Lebensarbeitszeit (x 75/40) ergibt sich der NOAEL zu 93,75 mg/m3. Damit ergibt sich ein T* von 93,75 /25 = 3,75 mg/m3 ~ 4 mg/m3 bzw. ein T*/10 von 0.4 mg/m3. Regulatorisch würden somit als Wirkschwelle 0,4 mg/m3 für den Arbeitsplatz herangezogen. Wäre nur Reizung (kein Krebs) beobachtet worden, so würden 2 mg/m3 im Default als DNEL berechnet (keine Korrektur für Exposition über Lebenszeit/ Lebensarbeitszeit bei DNEL-Konzept für Nichtkanzerogene). Wir gehen in diesem Beispiel von einem T25 von 833 mg/m3 aus. Gegenüber dem T25 liegt diese angenommene Wirkschwelle bei linearer Extrapolation bei ca. bei 0,01 Prozent (1:10000). (Das (theoretische) Beispiel demonstriert auch, dass es Datensätze geben kann, bei denen die Differenzierung zwischen linearer Extrapolation, nichtlinearer Extrapolation und Schwellenwert nicht zu gravierenden quantitativen Unterschieden führt).


Beispiel Butadien

(Grundlage: AGW-Begründung / Positionspapier des Arbeitskreises "Grenzwerte und Einstufungen für CM-Stoffe" (AK CM) im UA III des AGS zu 1,3-Butadien)

1. Systematische Literatursuche

Der Bewertung voraus geht eine strukturierte systematische Literatursuche. Folgende Studien zur industriellen BD-Exposition und dem Risiko einer Krebserkrankung wurden identifiziert:

Für eine nordamerikanische Kohorte von Arbeitern in der Kunstgummi-Produktion liegen zahlreiche publizierte Ergebnisse mit detaillierten Expositionsschätzungen unter Angabe der absoluten Butadienkonzentration vor. Diese beziehen sich auf unterschiedliche Follow-up-Zeitpunkte der Kohorte bzw. wurden mit unterschiedlichen Quantifizierungskonzepten der Exposition bzw. unterschiedlichen statistischen Methoden berechnet. Für den Umgang mit Butadien ist die Mortalität an bestimmten Tumoren des lymphatischen bzw. hämatopoetischen Systems erhöht.

Daneben wurden Studien in der Produktion des Butadien-Monomers durchgeführt, für die jedoch keine Absolutangaben zur Exposition (d.h. ppm oder mg/m3) veröffentlicht wurden. Diese Studien können deshalb nicht für die Aufstellung von Expositions-Risiko-Beziehungen herangezogen werden.

Zwei Publikationen mit einem aktuellen Follow-up der Kohorte in der Kunstgummi-Produktion, die zudem eine aktualisierte und verbesserte Job-Expositions-Matrix (JEM) für die Expositionsquantifizierung zu Grunde gelegt haben, können als die relevantesten Auswertungen dieser Kohorte angesehen werden. Sie werden deshalb bevorzugt bei der Expositionsabschätzung berücksichtigt (Graff et al., 2005; Cheng et al., 2007). Die eine Publikation berechnet das Risiko mittels einer Poisson-Regression, die zweite Hazard-Rate Ratios mittels Cox-Proportional-Hazards-Regression. Bei Graff sind die Expositionskategorien in Quartile der Exposition unter den Exponierten eingeteilt¸ bei Cheng in Dezile.

Zur Ermittlung von Grenzwerten sollten alle Artikel, die unterschiedliche statistischen Methoden bzw. verschiedene Expositionsmodelle beschreiben, getrennt ausgewertet und kritisch diskutiert werden. Auf eine Meta-Analyse wird verzichtet.

2. Berücksichtigung der Zielparameter

In den ausgewählten Kohortenstudien war die Mortalität an bestimmten Tumoren des lymphatischen bzw. hämatopoetischen Systems erhöht. Die deutlichsten Erhöhun-gen lassen sich auswerten, wenn die Todesfälle mit den verschiedenen Leukämie-formen zu "alle Leukämien" bzw. zu "Leukämie" zusammengefasst werden. Daten zu vorgezogenen Endpunkten anhand biologischer Marker wurden in den Studien nicht veröffentlicht.

Der Einfachheit halber beschränkt sich die folgende Darstellung zur Berechnung der Risikozahl auf die Studie von Graff et al. (2005).

3. Berechnung der Risikozahl

Die folgende Darstellung beschränkt sich auf zwei individuelle Expositionsszenarien: kumulierte ppm-Jahre und ppm-Jahre aufgrund von Expositionsintensitäten von max. 100 ppm.

  • Tab. 1 zeigt die Expositionsbereiche und dazu errechneten Risikoschätzer aus Graff et al. Bei Graff sind die Expositionskategorien in Quartile der Exposition unter den Exponierten eingeteilt. Da kein Median bzw. geometrisches Mittel für die einzelnen Expositionskategorien angegeben ist, wird die Klassenmitte der untersuchten Expositionskategorien zu Grunde gelegt.
  • Klassenmitte geteilt durch die Dauer der Exposition von 35 Arbeitsjahren11 liefert den Langzeitmittelwert der Exposition in ppm. Die Klassenmitte für die höchste Expositionskategorie wurde geschätzt.
  • Die Langzeitmittelwerte werden gegen das Relative Risiko in einem Scatterplot aufgetragen und es wird eine lineare Regressionsgerade berechnet, deren Steigung den Risikoanstieg pro Expositionsunit (ppm BD) ausdrückt (siehe Abb. 1 für die Graff-Studie). Je nach Expositionsmodell ergeben sich Steigungskoeffizienten für das Relative Risiko von 0,16 bzw. 0,31 pro ppm nach 35-jähriger Arbeitsplatzexposition. Die Steigungskoeffizienten der Geraden in Abb. 1a sprechen für die Zuordnung eines Verdoppelungsrisikos (RR=2) bei einem Langzeit-Mittelwert von 5 ppm über einen Zeitraum von 35 bis 40 Jahren (was einer kumulativen Exposition von rund 200 ppm-Jahren entspricht). Der Steigungskoeffizient von Expositionen kleiner gleich 100 ppm ist mit 0,31 pro ppm größer als bei Berücksichtigung aller Expositionswerte (siehe Abb. 1b).
  • Um diese Information in eine Aussage zum absoluten Lebenszeitrisiko umzuwandeln, ist Information zum Basisrisiko (Hintergrundrisiko) erforderlich. Aufgrund der Mortalität an Leukämie und an allen Ursachen bei der männlichen Allgemeinbevölkerung in den USA und in anderen Industriestaaten lässt sich von einem Lebenszeit-Hintergrundrisiko für Leukämie in Höhe von einem Prozent ausgehen (Roller et al., 2006). Dies bedeutet, dass die Steigungskoeffizienten des Relativen Risikos von 0,16 und 0,31 Prozent pro ppm einem Anstieg des absoluten Risikos von 0,16 bzw. 0,31 Prozent pro ppm BD entsprechen. Der untere der beiden Werte bedeutet gerundet ein Exzess-Lebenszeitrisiko in Höhe von 0,2 Prozent (2 zu 1000) nach einer 35-jährigen Arbeitsplatzexposition gegenüber einem Langzeitmittelwert von 1 ppm. Entsprechende Zuordnungen von Exposition und Risikozahl gemäß dem linearen Modell sind in Tabelle 2 für verschiedene Expositionsszenarien enthalten.

  1. In der Auswertung des AK CM wurde der Bezugszeitraum von 35 Arbeitsjahren gewählt, gemäß Leitfaden sollten bei zukünftigen Auswertungen 40 Jahre verwendet werden. Im Falle des Butadien besteht nach Rundung des Ergebnisses keine wesentliche Abweichung.


4. Abweichende Expositionsmodelle und potenzielle Bias

  • Zur Risikoabschätzung wurden in den Originalpublikationen verschiedene Modelle berechnet: das hier dargestellte "Single Agent"-Modell, welches nur die Exposition gegenüber BD (adjustiert für Alter und Zeit seit Beschäftigungsbeginn) berücksichtigt bzw. ein multiple Agent Modell, welches mögliches Confounding durch andere Arbeitsstoffe und allgemeine Confounder, wie Styrol und DMDTC berücksichtigt. Für Styrol lässt sich jedoch festhalten, dass die Exposition in der BD-Produktion deutlich niedriger liegt als für BD. Styrol hat vermutlich auch keine höhere leukämogene Potenz als BD. Es blieb z. B. deshalb in der Auswertung von Cheng et al. als möglicher Confounder a priori unberücksichtigt.
  • Cheng et al. untersuchten darüber hinaus, ob die Berücksichtigung verschiedener Induktionszeiten von fünf, zehn, fünfzehn bzw. 20 Jahren die Ergebnisse verändert. Dieses war nicht der Fall (Cheng et al., 2007), so dass die Risikoableitung – wie oben erfolgt – ohne Berücksichtigung einer Induktionsperiode durchgeführt werden kann.
  • Insgesamt ist zu betonen, dass sämtliche Expositionsszenarien, die in den verschiedenen Publikationen diskutiert werden, kritisch zu würdigen sind. Z. B. enthält die Publikation von Cheng verschiedene Szenarien, deren Ergebnisse sich zum Teil deutlich voneinander unterscheiden. Bei Graff lässt sich feststellen, dass der Steigungskoeffizient für Expositionsintensitäten ≤ 100 ppm größer ist als bei Berücksichtigung aller Expositionswerte. Dies spricht z. B. gegen eine besondere Bedeutung von Expositionsspitzen größer als 100 ppm.

Tab. 1 Relative Rate der Leukämiemortalität in Abhängigkeit von der Kategorie der Butadien-Exposition nach der Studie von Graff et al. (2005).

Kum. Exposition, 1,3-Butadien (BD) [ppm-J] Langzeit-
Mittelwert,
35 Jahre a [ppm]
Perso-
nenjahre
Leukämiemortalität
Bereich Klassen-
mitte a
Beob. [N] RR(1)b (95%-VB) RR(2)c (95%-VB)
0 0 0 116471 10 1 (Bezugskat.) 1 (Bezugskat.)
> 0 - < 33,7 16,85 0,48 154443 17 1,4 (0,7-3,1) 1,4 (0,5-3,9)
33,7 -< 184,7 109,2 3,12 144109 18 1,2 (0,6-2,7) 0,9 (0,3-2,6)
184,7 - < 425 304,9 8,71 49411 18 2,9 (1,4-6,4) 2,1 (0,7-6,2)
≥ 425,0 600 17,1 35741 18 3,7 (1,7-8,0) 3,0 (1,0-9,2)

  1. Klassenmitte aus den angegebenen Klassengrenzen der kumulativen Exposition berechnet (Mittelwert der kumulativen Exposition je Kategorie geteilt durch 35 Jahre), Mittelwert für oberste Kategorie abgeschätzt
  2. Relative Rate gemäß Poisson-Regression, multivariates Modell mit den Variablen Alter, Zeit seit Beschäftigungsbeginn und Butadienexposition (VB = Vertrauensbereich)
  3. Relative Rate gemäß Poisson-Regression, multivariates Modell mit den Variablen Alter, Zeit seit Beschäftigungsbeginn, Butadienexposition, Styrolexposition und DMDTC-Exposition (Natriumdimethyldithiocarbamat)




Butadien-Exposition, "single agent"-Modell, Kunstgummiproduktion [ppm], Lang-zeit-Mittelwert, 35 Jahre.

Abb. 1 Relative Raten (RR) der Leukämiemortalität in Abhängigkeit von der Buta-dien-Exposition, umgerechnet auf mittlere Konzentration über 35 Jahre, nach Daten der Studie von Graff et al. (2005). Durch Ellipsen ist angedeutet, dass die Angabe eines mittleren Expositionswerts für die oberste – nach oben offene – Kategorie mit Unsicherheiten behaftet ist.

Tab. 2 Expositions-Risiko-Beziehung für 1,3-Butadien gemäß der Ableitung des AK CM im Hinblick auf die Begründung eines Arbeitsplatzgrenzwertes (AGW).

Butadien-Konzentration, Langzeit-Mittelwert, 35-40 Jahre Arbeitsplatzexposition Expositionsbedingtes Lebenszeit-Leukämierisiko
ppm µg/m3
15 33660 3%
5 11220 1%
2 4488 4 zu 1000
1 2244 2 zu 1000
0,5 1122 1 zu 1000
0,05 112 1 zu 10 000
0,005 11 1 zu 100 000

5. Weitere zu diskutierende Aspekte

  • Anhand der gefundenen Expositions-Risiko-Beziehungen ist es nicht möglich, eine klare Aussage über einen von einer Linearität abweichenden Kurvenverlauf zu machen. Dies ist keine Besonderheit der Daten zu Butadien. Es ist die Regel, dass anhand epidemiologischer Untersuchungen über mögliche Zusammenhänge von Chemikalienexpositionen und Krebsrisiken keine eindeutigen Aussagen über bestimmte Kurvenverläufe der Expositions-Risiko-Beziehungen im Bereich unterhalb eines Lebenszeitrisikos von einem Prozent gemacht werden können (Roller et al., 2006).
  • Bei der Risikoableitung muss entschieden werden, welches Modell bzw. welches Szenario als das "realistische" bzw. am besten geeignete angesehen werden kann. Diese Ergebnisse sind für die Risikoableitung heranzuziehen. Zudem können Lebenszeitrisiken für verschiedene Szenarien berechnet werden und i. S. einer Spanne angegeben werden.

 

 

 

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10.3 Tumorlokalisationen und ihre Humanrelevanz

Es gibt eine Reihe typischer Tumorformen, die in bestimmten Nagerstämmen mit hoher teilweise auch stark variabler Spontaninzidenz auftreten und deren Relevanz für den Menschen nicht feststeht (siehe Nummer 3.1.9). Wenn deren Häufigkeit dosisabhängig gegenüber der aktuellen und der mittleren historischen Kontrolle erhöht ist, wird man in der Regel von einem expositionsbedingten Effekt sprechen. Ob man die Tumorzahlen als Ausgangsbasis für eine quantitative Risikoextrapolation heranzieht oder nicht, sollte in jedem Einzelfall dargelegt werden.

Zunächst ist zu prüfen, ob nicht auch andere Tumorformen aufgetreten sind, die keinesfalls der Spontanpathologie zugeordnet werden können und ob diese nicht bei noch niedriger Dosis und/ oder in größerer Häufigkeit aufgetreten sind und allein schon aus diesem Grunde als Berechnungsgrundlage vorgezogen werden sollten.

Wesentlich ist ferner, ob es sich um eine gentoxische Substanz handelt. Bei einer gentoxischen Substanz kann eigentlich eine Humanrelevanz für kaum einen Tumortyp ausgeschlossen werden. Daher wäre in einer Default-Annahme mit dem Tumortyp zu rechnen, der die ungünstigste Risikozahl ergibt. Einzige Ausnahme hiervon wären Alpha-2u-Globulin-bedingte Nierentumoren der männlichen Ratte (siehe unten).

Ein weiterer Gesichtspunkt ist die Konzentration der Testsubstanz (oder des kritischen Metaboliten) am Zielorgan. So würde man z. B. bei einem Stoff, der seine höchsten Konzentrationen an der Eintrittspforte oder in der Niere erreicht, Tumoren an Atemwegen oder der Niere eher berücksichtigen als etwa einen endokrinen Tumor mit hoher Spontaninzidenz.

Auch bei nicht-gentoxischen Stoffen würde man solche mechanistischen Überlegungen anstellen und, falls man in solchen Fällen überhaupt eine mathematische Risikoextrapolation durchführt, nach Möglichkeit solche Tumoren auswählen, die nach Zielorgan und wirksamer Dosis zum Wirkprofil der Substanz (z. B. zytotoxisch, mitogen, endokrin) passen.

Folgende Tumorformen bei Nagetieren sind Beispiele für eine fehlende oder eingeschränkte quantitative Übertragbarkeit auf den Menschen:

  • Alpha-2u-Globulin-Nierentumoren der mannlichen Ratte sind ein spezies- und geschlechtsspezifisches Phänomen und können durch eine Vielfalt nicht-gentoxischer, jedoch an dieses Protein bindender Chemikalien ausgelöst werden. Dieser Effekt hat keine Relevanz fur den Menschen. (IARC, 1999; siehe auch Annex 1).
  • Lebertumoren nach PPARα-Rezeptor-Stimulation ("Peroxisomenproliferation")

    Diese Tumoren sind in hohem Maße nagerspezifisch. Eine Relevanz fur den Menschen ist in den meisten Fallen nicht gegeben. (IARC, 2000; siehe auch Annex 2).
  • Leukämien der Fischer 344 Ratte

    Mononukleare Leukämien sind bei Fischer-Ratten sehr häufig. Ein gehäuftes Auftreten besonders bei nichtgentoxischen Verbindungen muss zunächst auf seine biologische Signifikanz fur die Ratte beurteilt werden. Bei einer gentoxischen Substanz kann die Humanrelevanz nicht ausgeschlossen werden. In solchen Fällen würde man allerdings prüfen, ob dies wirklich die einzige vermehrte Tumorform war, mit der man eine rechnerische Extrapolation durchführen könnte (siehe auch Annex 3).
  • Phaochromocytome der Fischer-344-Ratte

    Mittlere historische Raten und Schwankungsbreiten sind mit einzubeziehen, ebenso die Differentialdiagnostik von der sehr häufigen altersbedingten Hyperplasie. Männliche Ratten sind offenbar gegenüber diesem Tumor eher disponiert als weibliche Ratten. Die Relevanz für den Menschen ist eingeschränkt, besonders bei nichtgentoxischem Mechanismus und ausschließlicher Betroffenheit des männlichen Geschlechtes.
  • Schilddrüsentumoren bei der Ratte

    Die Zufuhr von Stoffen, welchen den Glucuronidierungsweg in der Leber induzieren, können auch zu einer rascheren Elimination von Schilddrüsenhormonen aus dem Blut führen und in der Folge über den zentralen Regelkreis zu einer Stimulation des Schilddrüsengewebes (Goldstein und Tauroy, 1968; Hill et al., 1989; McClain, 1989). Leberhypertrophie oder andere Anzeichen einer generellen Enzyminduktion sind dabei nicht immer zu beobachten, wie das Beispiel tert-Butanol (NTP, 1995) zeigt, welches bei Mäusen beiderlei Geschlechter zu Schilddrüsenhyperplasien führte und bei den weiblichen Tieren vermehrt zu Adenomen. Beim Kaninchen wurde eine partielle Glucuronidierung dieses Stoffes nachgewiesen (Kamil, et al., 1953).

    Beim Menschen wird in der Regel die Glucuronidierungskapazität weniger in Anspruch genommen als bei der Ratte. Außerdem sind beim Menschen T3 und T4 im Plasma hochaffin gebunden und haben eine wesentlich längere Halbwertzeit als bei der Ratte (Döhler et al., 1979; Oppenheimer, 1979; Larsen, 1982). Somit fällt für den T3/T4-Stoffwechsel des Menschen ein erhöhtes Angebot glucuronidierender Enzyme weniger ins Gewicht. Das Serum-TSH liegt ferner bei der männlichen Ratte wesentlich höher als bei der weiblichen Ratte und um ein Vielfaches höher als beim Menschen, der im Übrigen auch nicht den Geschlechtsunterschied in den TSH-Spiegeln aufweist (Chen, 1984). Die männliche Ratte ist typischerweise zu benignen und malignen Schilddrüsentumoren disponiert, während beim Menschen auch bei hoher TSH-Stimulation Schilddrüsenkarzinome nicht beobachtet werden (Refetoff et al., 1993). Somit besteht offenbar eine geringe Relevanz nichtgentoxischer Schilddrüsenkarzinogene für den Menschen. (IARC; 1999; loc. cit.).
  • Leydigzelltumoren

    sind bei Nagern insgesamt sehr viel häufiger als beim Menschen. Ihre Relevanz für den Menschen ist gering, insbesondere dann, wenn ein Stoff nicht gentoxisch ist (Cook et al., 1999).
  • Lebertumoren der B6C3F1-Maus

    Diese Tumoren haben eine hohe Hintergrundsrate. Nach Maronpot (1999) treten Leberadenome bei ca. 30 Prozent der weiblichen Tiere und bei 15 Prozent der männlichen Tiere auf; hepatozellulare Karzinome bei 20 Prozent der weiblichen und 10 Prozent der männlichen Tiere. An einer quantitative Ubertragbarkeit, insbesondere wenn die Substanz nicht gentoxisch ist und diese Tumorart als einzige vermehrt auftritt, bestehen Zweifel (Gamer et al., 2002).
  • Vormagentumoren

    Bei diesen Tumoren ist die Relevanz fur den Menschen wegen anderer anatomischer Verhältnisse u. U. stark eingeschränkt, insbesondere wenn es sich um nichtgentoxische Substanzen handelt. Bei gentoxischen Substanzen ist ihre Eignung als Grundlage einer quantitativen Risikoerrechnung von Fall zu Fall zu entscheiden und hängt auch davon ab, ob noch andere Zielgewebe betroffen waren.

 

 

Annex 1 zu Anhang 10.3:

α-2u-Globuline nephropathy

is initiated by accumulation of α-2u in the phagolysosomes of the proximal convoluted tissue with subsequent acceleration of apoptosis and replicative cell turn over (Alden, 1991; Caldwell et al., 1999).

A strong association between sustained α-2u-Globuline accumulation and renal neoplasia has been described by several groups of authors (Baetcke et al., 1991; Dietrich and Swenberg, 1991; IARC, 1999; Short et al., 1989; Swenberg and Lehmann-McKeeman, 1998). á-2u was shown to cause morphological transformation in the pH 6.7 SHE cell transformation assay; this effect was not achieved by other proteins nor by typical α-2u inducing compounds such as d-limonene or 2.2.4-trimethylpentane (Oshiro et al.).

 

Annex 2 zu Anhang 10.3:

PPARα-Rezeptor-Stimulation

Bei Ratte und Maus stellt diese Form der Enzyminduktion eine potentiell lebertumor-disponierende Stoffwechselsituation dar, wobei die tatsächliche Kanzerogenität der einzelnen Peroxisomenproliferatoren höchst unterschiedlich ausgeprägt ist. Von prognostischer Aussagekraft sind die Höhe der Wirkschwelle und das Ausmaß der Lebervergrößerung, weniger die maximalen Peroxisomen- und Enzymaktivitaten im Hochdosisbereich.

Nicht-Nager zeigen eine weitgehende Resistenz gegenüber dem Phänomen der Peroxisomenproliferation (siehe unten) und der hiermit assoziierten Effekte wie Enzyminduktion, Hepatomegalie und Tumorinduktion. Hamster zeigen hingegen noch schwache Effekte (Lake, 1995).

Man nimmt heute an, dass die Speziesunterschiede auf Dichte und Funktionalität eines bestimmten Rezeptortyps zurückgehen, des peroxisomenstimulierenden (PPARα)-Rezeptors, welcher bei Ratte und Maus in besonders hohem Maße und vollständiger Form exprimiert wird (Ashby et al., 1994; Bentley et al., 1993; Lee et al., 1995; Cattley et al., 1998; Maloney und Waxman, 1999). Die Stimulation der Rezeptoren führt in den Zielzellen zu einer Vielzahl von Transkriptionen bzw. Genexpressionen und morphologisch zu einer Proliferation von Zellorganellen (Peroxisomen, Mitochondrien, endoplasmatisches Retikulum), zur Suppression von Apoptose (Roberts et al., 1998) sowie zu einer zumindest initialen, bei manchen Stoffen auch kontinuierlichen Erhöhung der DNA-Synthese (Marsman et al., 1988) und Mitoserate nach Aktivierung der Kupffer'schen Sternzellen (Rose et al., 1997); die Leber ist in allen wirksamen Dosen auf längere Zeit vergrößert.

Transgene Mäuse, denen der peroxisomenstimulierende (PPARα)-Rezeptor fehlt, zeigten mit DEHP keine Peroxisomenproliferation, keine Hepatomegalie und keine vermehrte DNA-Synthese (Ward et al., 1998). Die Bioverfügbarkeit war gegeben, dies konnte man an den Hoden- und Nierenschädigungen sehen, die allerdings schwächer ausgeprägt waren als beim Wild-Typ. Auch war selbst mit der hochwirksamen Verbindung Wy-14,643 keine Hepatokanzerogenität an PPARα-Knock-out-Mäusen mehr erkennbar (Peters et al., 1997).

Die menschliche Leber weist 1 - 10 Prozent der funktionalen PPARα-Rezeptordichte von Mäusen auf (Palmer et al., 1998). Hierin dürfte der Grund für die geringere toxikodynamische Empfindlichkeit des Menschen zu sehen sein, wie sie auch in vitro an Leberzellkulturen zum Ausdruck kommt.

 

Annex 3 zu Anhang 10.3: Fischer rat leukemias

Mononuclear cell leukemia is a frequent finding in Fischer rats over 20 months old (Moloney et al., 1970; Moloney & King, 1973; Maita et al., 1987). Though rarely diagnosed up to the age of 18 months, this tumor may be the cause of up to 50 percent of all spontaneous early death cases in two years studies.

The tumor appears to originate from the spleen since splenectomized Fischer rats do not develop leukemia (Moloney & King, 1973). Historical data show spontaneous incidences from 10 to 50 percent depending on the size of groups and differential diagnostic measures (Moloney et al., 1970; Coleman et al., 1977; Goodman et al., 1979; Sacksteder, 1976; Sass et al., 1975)..

The disease was sometimes erroneously called monocytic leukemia or lymphoma and is correctly defined as large granular lymphocyte (LGL) leukemia. On the basis of this more actual definition, relatively recent reviews found the following incidenes in control rats (Stromberg et al., 1983a,b; Stinson et al., 1990):

n = 1145 22.2%, male 20.5%, female
n = 2181 22.0%, male 15.6%, female

However, due to variation, the incidence in smaller groups (50 rats) may range up to 50 percent and in such cases represent a cluster.

The pattern of morphologic, immunologic, biochemical and functional characteristics of the LCL cells resembles those of normal large granular lymphocytes and in some respects also NK cells (Ward & Reynolds, 1983; Reynolds et al., 1981; Stromberg et al., 1983a,b). The tumor is tranplantable (- however, not with cell free lysates) and, after transplantation, causes all clinical and immunological features observed also after spontaneous occurrence (Reynolds et al., 1984; Stromberg et al., 1985). So far, there is no evidence for a viral etiology.

A considerable number of genotoxic and non-genotoxic chemicals was associated with an increased incidence of this tumor.


Examples are:

NTP bioassay program non-NTP studies
- 2-Amino-5-nitrothiazol - Ethylene Oxide
- 3,3"-Dimethoxy-benzidine4.4-diisocyanate -
- Arocolor 1254 -
- 2.4.6.-TCP -
- Phenol -
- Sulfisoxazole -
- Pyridine -
- Piperonylbutoxide -
- Lasiocarpine -
- Dimethylmorpholinophosphoramidate -
- Diazinone -
- Ally(l)thiocyanate -
- Ally(l)isovalerate -
- Diallylphthalate - Ethylene Glycol (males)
- Butylbenzylphthalate - DINP
- (DEHP) - Sanitizer 900

This shows that many compounds associated with increased LGL leukemia were non-genotoxic.

Other compounds have shown reduced LGL leukemia incidence, e.g.:

NTP bioassay program
- 1.1-Aminoundecanoic acid
- 2-Biphenylamine
- CI-Disperse yellow
- CI-Solvent yellow
- CI-Acid orange
- D & C red 9
- Propylgallate
- Monuron
- Ethoxyethanol

A review in 1983 described correlations between decreased incidence of leukemia and elevated incidence of liver tumor (Haseman, 1983). Over the past decades, there is a general trend for an increase in leukemias rates among male F344 rats in NCI/NTP studies. This is possibly related to the higher body weights in more recent studies (Haseman et al., 1989).

Conclusion:

LGL leukemia is a typical and frequent tumor in ageing Fischer rats. The etiology so far is unknown. Many compounds that were associated with an increased occurrence of LCL cells leukemia did not show genotoxicity. Quite frequently, it was the only increased tumor incidence that was observed in the course of a 2-year bioassay, either with or without dose relation. Furthermore, the spontaneous incidence within a 50 rat collective may be highly variable ( cluster formation). For those reasons an increased incidence of LCL cell leukemia is not regarded as a sufficient criterium to define a substance as carcinogenic. A more recent review by Caldwell (1999) comes to similar conclusions.

 

 

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