BG BAU Berufsgenossenschaft der Bauwirtschaft

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7 Minimalkriterien für eine Risikoquantifizierung

7.1 Einstufung der zu bewertenden Substanz

(1) Für Kanzerogene, die in die Kategorien 1 oder 2 (EU) für Kanzerogenität eingestuft sind, sollten in der Regel quantitative Abschätzungen der Expositions-Risiko-Beziehung vorgenommen werden.

(2) Zusätzlich sind in Einzelfallabwägung auch Substanzen mit Einstufung in Kanzerogenitätskategorie 3 bewertbar, insbesondere wenn diese Einstufung nicht durch die Qualität der Studie oder der Berichterstattung begründet ist und nicht durch die fragliche Humanrelevanz, sondern mechanistische Unsicherheiten für die Einstufung im Vordergrund standen (z. B. möglicher Schwellenmechanismus, fragliche Gentoxizität bei sonst eindeutiger Befundlage zum kanzerogenen Geschehen).

(3) Kanzerogene, die nach dem nationalen Bewertungsvorschlag der MAK-Kommission in Kategorie 4 oder 5 eingestuft wurden (DFG, 2007), sind in der Regel einer quantitativen Risikoabschätzung zugänglich.

7.2 Information zur Kanzerogenität bei inhalativer Exposition

(1) Turmorgenitätsdaten zum Inhalationspfad sind für eine Ableitung einer Expositions-Risiko-Beziehung am Arbeitsplatz erforderlich oder müssen über Pfad-zu-Pfad-Extrapolationen abschätzbar sein (siehe Nummer 4.3). Liegen Krebsinzidenzen z. B. nur nach oraler, dermaler oder parenteraler Applikation vor, ohne dass eine qualifizierte Pfad-zu-Pfad-Extrapolation möglich wäre, kann keine entsprechende Quantifizierung erfolgen.

7.3 Tumorlokalisationen ohne quantitative Übertragbarkeit

Soweit bestimmte Tumorlokalisationen bei bestimmten Tierspezies auftreten (ggf. auch geschlechtsgebunden oder in Verbindung anderer Stoffeigenschaften) gelten diese Befunde als nicht oder nicht quantitativ übertragbar. Die entsprechenden Einschränkungen sind bei der Prüfung der Minimalkriterien zu beachten (siehe Nummer 4.1).

7.4 Fehlende Studien

Liegen keine tierexperimentellen Langzeitstudien und keine qualifizierten Humanstudien zu einer Substanz vor, ist in der Regel keine Quantifizierung des nominellen Krebsrisikos möglich. In Einzelfällen kann aufgrund von Analogiebetrachtungen und eingeschränkten substanzspezifischen Studien eine Quantifizierung gerechtfertigt sein. Zu den für eine Abschätzung regelmäßig erforderlichen Studien gehören Nachweise für eine mit der Vergleichssubstanz vergleichbare Gentoxizität. Hierzu sind entsprechende Begründungen vorzulegen.

7.5 Qualität der Studie und der Berichterstattung

(1) Es wird in der Regel eine Veröffentlichung mit detaillierter Berichterstattung vorausgesetzt. Mindestens sollten genannt sein: Spezies, Stamm und Geschlecht der exponierten Tiere und der Kontrolle, Anzahl der exponierten Tiere/ Expositionsgruppe/ Geschlecht inkl. Kontrolle, Dosierungen bzw. Luftkonzentration und analytische Nachweismethode für die Expositionsangabe, Gewicht der Tiere zu Beginn und am Ende der Exposition/ Vergleich zwischen Expositionsgruppen und Kontrolle, Expositionsdauer und Nachbeobachtungsdauer, Tumorinzidenzen/ Gruppe inkl. Kontrolle, Nachweismethode und Untersuchungsumfang zur Feststellung der Tumorinzidenzen, Mortalität während des Versuchs und bei Versuchsende, begleitende nichtbösartige Effekte (Kontrolle, Dosisgruppen) inkl. expositionsbedingten und nichtexpositionsbedingten Effekten, Veränderung der Organgewichte (relativ und absolut), Besonderheiten in der Nahrungszusammensetzung und in der Nahrungsaufnahme, Identität der Substanz inkl. Angabe zur Reinheit bzw. Verunreinigungen, Additive.

(2) Es sollte die Körpergewichtsentwicklung nicht um zehn Prozent oder mehr reduziert sein und die Lebenserwartung der Tiere sollte nicht durch andere Ursachen als Tumorbildung deutlich verringert sein, d. h. die Maximal Tolerierbare Dosis (MTD) sollte nicht überschritten sein.

(3) Werden diese Qualitätskriterien in der Studie oder in der Berichterstattung deutlich unterschritten, so ist bei Einzelfallabwägung in der Regel keine quantitative Abschätzung des Lebenszeitrisikos möglich.

In Versuchsgruppen mit stark erhöhter Tumorhäufigkeit ist auch mit sonstiger Substanztoxizität zu rechnen. Diese steht in der Regel einer Einbeziehung der Gruppe in die Analyse der Expositions-Risiko-Beziehung nicht entgegen

7.6 Mindestkriterien zur Berücksichtigung von epidemiologischen Studien bei der Risikoableitung

(1) Generelle Anforderungen an epidemiologische Studien: Erfüllen vorhandene epidemiologische Studien zuvor festgelegte Mindestkriterien nicht, so sollten sie bei der Ableitung von Expositions-Risiko-Beziehungen und Arbeitsplatzgrenzwerten nicht berücksichtigt werden. Abweichungen von dieser Regel können mit Begründung erfolgen. Einige der zentralen Anforderungen an epidemiologischen Studien sind:

  1. vor Studienbeginn formulierte Studienhypothese/ Fragestellung
  2. der Fragestellung/ dem nachzuweisenden Risiko angemessener Studienumfang (statistische Power)
  3. Berücksichtigung von Confoundern
  4. Vermeidung von Selektionseffekten (Bias) bzw. kritische Diskussion möglicher Auswirkungen auf Studienergebnisse
  5. Informationen, die eine kritische Bewertung der Studienergebnisse erlauben (Berücksichtigung von Konsistenz von Dosis-Wirkungsbeziehungen; Robustheit der Ergebnisse [Sensitivitätsanalysen, z. B. nach Ausschluss bestimmter Subgruppen, stratifiziert nach Beschäftigungsdauer, stratifiziert nach Expositionsintensität etc.])

    Aufgrund der kollektiven Expositionszuschreibung sollten Korrelationsstudien für eine Bewertung a priori nicht berücksichtigt werden. Auch Fallstudien ohne Vergleichsgruppe sind für eine Risikoableitung ungeeignet. Querschnittsstudien sind aufgrund des fehlenden Zeitbezugs nur zur Bewertung akuter Effekte geeignet (Monitoring-Studien mit individueller Expositionseinstufung). Ohne Bezug auf einen relevanten Endpunkt sind Querschnittsstudien für die Bewertung eines Krankheitsrisikos nicht geeignet.

    Die Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie hat Leitlinien für Gute Epidemiologische Praxis (GEP) entwickelt, die dazu dienen, einen Qualitätsstandard für die epidemiologische Forschung in Deutschland zu etablieren und zu helfen, Unredlichkeit und wissenschaftliche Fälschung zu vermeiden und einen vertrauensvollen Umgang unter Wissenschaftlern zu gewährleisten (http://dgepi.de/berichte-und-publikationen/leitlinien-und-empfehlungen.html ). Die genannten zentralen Anforderungen an epidemiologische Studien sind diesen Leitlinien entnommen.

(2) Die Ermittlung und Bewertung von Expositionen ("exposure assessment") sollte folgende Elemente beinhalten:

  1. Darstellung der Methode und der Datenquellen zum "exposure assessment"
  2. vorab formulierte Bewertungsregeln für die Expositionsermittlung
  3. Angabe bzw. zumindest Möglichkeit der Berechnung von kumulativen Expositionen, d. h. Angabe der Dauer und Intensität der Exposition
  4. Berücksichtigung von Ko-Expositionen: Im Unterschied zum Experiment treten oft Mischexpositionen auf, die die Zuordnung des Erkrankungsrisikos zu einem speziellen Agens erschweren. Daher müssen in Frage kommende Ko-Expositionen in Betracht gezogen werden.

    Sofern diese Elemente nicht hinreichend berücksichtigt sind, erfüllt die Expositionsabschätzung nicht die erforderlichen Mindestkriterien für die Anwendung von Humandaten für die Risikoquantifizierung.

    Literatur:

    Cordier und Stewart (2005); Ahrens und Stewart (2003); Kromhout (1994)


    Die Ermittlung und Bewertung von beruflichen Expositionen ("exposure assessment") erfolgt insbesondere in der Krebsepidemiologie oftmals retrospektiv mit der Gefahr einer Fehlklassifikation der Exposition. Verschiedene Methoden zum "exposure assessment" wurden entwickelt, um eine möglichst valide Einschätzung der beruflichen Expositionen zu ermöglichen. Unabhängig von möglichen Kombinationen und weiteren Informationsquellen beruhen Expositionsermittlungen und -bewertungen im Rahmen arbeitsplatzepidemiologischer Studien auf Messdaten, Experteneinschätzungen, Expositionseinstufungen durch Job-Expositions-Matrizen (JEM) oder Selbstangaben der Studienteilnehmer/innen. Alle Methoden des "exposure assessments" weisen spezifische Stärken und Schwächen auf. Bei der Ableitung von Expositions-Risiko-Beziehungen können davon unabhängig grundsätzlich alle Methoden berücksichtigt werden, sofern sie die Einschätzung der kumulativen Exposition erlauben.

    Weitere Details zu den besonderen Stärken und Schwächen der Studiendesigns: siehe Ahrens et al. (2008).

 

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